Περιπτωσιολογία εναντίον έρευνας: Tο παράδειγμα του καρκίνου

167630309Στην αφετηρία οποιασδήποτε ερευνητικής διαδικασίας βρίσκεται ο σχηματισμός μιας υπόθεσης, ενός ερευνητικού ερωτήματος δηλαδή. Αυτό το ερώτημα μπορεί να προκύψει με διάφορους τρόπους· από την απλή παρατήρηση ενός φαινομένου μέχρι τη διατύπωση μιας υπόθεσης η οποία βασίζεται στη θεωρία, ήτοι στο τι γνωρίζουμε μέχρι στιγμής για μια διεργασία, βιολογική ή βιοχημική κυρίως, εφόσον αναφερόμαστε στις επιστήμες της ζωής. Παρότι ο σχηματισμός της υπόθεσης αποτελεί μόνο το πρώτο βήμα, δεν παύει να είναι κάτι εξαιρετικά σημαντικό. Η έρευνα κοστίζει πολύ και τα χρήματα που διατίθενται για ερευνητικούς σκοπούς σπανίζουν, ενώ ταυτόχρονα ο ανταγωνισμός μεταξύ των ερευνητικών ομάδων είναι ανελέητος, συνεπώς όσο ισχυρότερη είναι μία υπόθεση, τόσο πιθανότερο να χρηματοδοτηθεί η έρευνα που θα ελέγξει την ισχύ της.

Αναρωτηθείτε πόσες φορές έχετε διαβάσει (και πόσες αντίστοιχα έχετε κοινοποιήσει στα μέσα κοινωνικής δικτύωσης) άρθρα με εντυπωσιακούς ισχυρισμούς για πολλά υποσχόμενες θεραπείες, συνήθως σκανδαλιστικά απλές, για προβλήματα υγείας εξαιρετικά περίπλοκα αλλά και τρομακτικά, όπως είναι ο καρκίνος. «Το λεμόνι είναι χίλιες φορές ισχυρότερο από τη χημειοθεραπεία», «το μέλι και η κανέλα είναι το μυστικό που φοβούνται οι φαρμακοβιομηχανίες», «τα πικραμύγδαλα είναι το φάρμακο κατά του καρκίνου», «η σόδα θεραπεύει τον καρκίνο», «ο καρκίνος είναι μύκητας» κι άλλες τέτοιες ασυνάρτητες μπούρδες.  Αν κάτι έχουν κοινό όλα αυτά τα άρθρα, εκτός από την ταχύτητα που διαδίδονται και το απελπιστικά μεγάλο ποσοστό ανθρώπων που επηρεάζουν, αυτό είναι η πλήρης έλλειψη τεκμηρίωσης, με τη μορφή της παράθεσης  παραπομπών σε έρευνα που να έχει δημοσιευθεί σε έγκριτα επιστημονικά περιοδικά αφότου έχει υποστεί τη βάσανο της ανασκόπησης από άλλους, ανεξάρτητους ερευνητές, της μεθοδολογίας, των αποτελεσμάτων αλλά και της ερμηνείας αυτών από τους συγγραφείς. Στην καλύτερη περίπτωση οι παραπομπές εξαντλούνται σε ανώνυμα blogs, ανυπόληπτους ιστότοπους αντιεπιστημονικής ρητορείας, και συγγραφείς βιβλίων που πουλάνε «το μυστικό της ζωής που κανείς δεν θέλει να μάθετε». Στους περισσότερους ανθρώπους η απαίτηση αυτή φαντάζει υπερβολική και ίσως λίγο ελιτίστικη, όμως στην πραγματικότητα είναι η ελάχιστη δυνατή συνθήκη προκειμένου να ξεκινήσει οποιαδήποτε σοβαρή συζήτηση. Κι αν η απλή παράθεση έγκυρων παραπομπών δεν αρκεί για να θεμελιώσει έναν ισχυρισμό, η πλήρης ανυπαρξία τους αρκεί και με το παραπάνω για να τον γκρεμίσει.  Ο γνωστός αστροφυσικός και υπέρμαχος της επιστήμης Neil DeGrasse Tyson, εξηγεί για ποιο λόγο είναι σημαντικός ο «επιστημονικός αλφαβητισμός»:

Στο απολαυστικό αυτό βίντεο, ο ομιλητής θίγει κι ένα πολύ σημαντικό θέμα που παίζει κομβικό ρόλο στον τρόπο που διαδίδονται αυτές οι εξωφρενικές ιστορίες. Ηanecdotal-evidence_300px περιπτωσιολογία, τα ανεκδοτολογικά δεδομένα και η προσωπική μαρτυρία, αποτελούν την απολύτως χειρότερη μορφή απόδειξης για την επιστήμη και αυτό γιατί υπόκεινται σε ένα σωρό παράγοντες που εξ ορισμού έχουν τη δυνατότητα να αλλοιώσουν τα πραγματικά γεγονότα: τη συναισθηματική κατάσταση του παρατηρητή, τις πεποιθήσεις του (το λεγόμενο confirmation bias, δηλαδή την τάση μας να προσέχουμε μόνο ό,τι επιβεβαιώνει τις πεποιθήσεις μας αγνοώντας τα υπόλοιπα), τους περιορισμούς της ανθρώπινης αντίληψης αλλά και την εγγενή τάση του εγκεφάλου να ανακαλύπτει συσχετισμούς και μοτίβα εκεί όπου απλά υπάρχει θόρυβος. Αν μη τι άλλο, ένα συχνό μοτίβο (sic) ανάμεσα στους υπέρμαχους αμφισβητούμενων θεραπειών είναι η φράση «το δοκίμασα και δούλεψε» ή «το είδα με τα μάτια μου».  Δυστυχώς για τους εύπιστους αλλά ευτυχώς για την επιστήμη, αυτό δεν αρκεί.

Ο καρκίνος αποτελεί πρόσφορο έδαφος για την ευδοκίμηση τέτοιων θεωριών κυρίως εξαιτίας του τρόμου που προκαλεί. Σ’ αυτό συνηγορεί και το γεγονός ότι, παρά τα αμύθητα ποσά που έχουν ξοδευτεί τα τελευταία 40 χρόνια στον «Πόλεμο κατά του Καρκίνου«, η πραγματική πρόοδος είναι μικρή. Οι γνώσεις μας παραμένουν περιορισμένες και οι διαθέσιμες θεραπείες, με κάποιες εξαιρέσεις, απέχουν αρκετά από το να προσφέρουν ριζική λύση. Στην πραγματικότητα, η πολυπαραγοντική φύση της νόσου και η σύνδεσή της με την αύξηση του προσδόκιμου επιβίωσης, καθιστούν τις εύκολες λύσεις μάλλον απίθανες. Ο καρκίνος δεν είναι μία νόσος, συνεπώς είναι εξαιρετικά απίθανο μία και μόνη παρέμβαση να αποτελεί την απάντηση στο πρόβλημα.

Η τελευταία προσθήκη στη φαρέτρα των εναλλακτικών θεραπειών κατά του καρκίνου είναι η ινδική κάνναβη και συγκεκριμένα το έλαιο του φυτού. Σε αντίθεση με τα προαναφερθέντα παραδείγματα που στερούνται οποιασδήποτε τεκμηρίωσης, είτε προκλινικής είτε κλινικής, η κάνναβη είναι αντικείμενο σοβαρής έρευνας εδώ και αρκετά χρόνια. Στις ΗΠΑ, μέχρι τον Ιούνιο του 2014, 23 Πολιτείες είχαν επιτρέψει τη διάθεση φαρμακευτικής καννάβεως από τα φαρμακεία για ιατρικούς σκοπούς και ο αριθμός αναμένεται να αυξηθεί. Η κάνναβη και τα κανναβινοειδή, οι βιοενεργές ουσίες του ελαίου, έχουν μέχρι σήμερα μελετηθεί σε κλινικό επίπεδο, δηλαδή σε ανθρώπους, μόνο σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες της ασθένειας ή της θεραπείας της: για τη ναυτία και τον έμετο, το άγχος και την αϋπνία, την ανορεξία, τον πόνο. Δεδομένα σχετικά με ενδεχόμενες απευθείας αντικαρκινικές ιδιότητες σε ανθρώπους δεν υπάρχουν, εντούτοις υπάρχουν προκλινικά δεδομένα, δηλαδή in-vitro μελέτες στο εργαστήριο και in-vivo σε ζώα (συνήθως ποντίκια).

Η πιο πρόσφατη εργασία δημοσιεύθηκε στην επιστημονική επιθεώρηση Anticancer Research από τον Wai Liu και τους συνεργάτες του. Οι ερευνητές μελέτησαν in-vitro τις αντικαρκινικές ιδιότητες 6 κανναβινοειδών σε καρκινικές σειρές ανθρώπινων λευκοκυττάρων και έκαναν ορισμένες εντυπωσιακές ανακαλύψεις: (α) τα κανναβινοειδή εμφάνισαν κυττοτοξική δράση, σκοτώνοντας τα καρκινικά κύτταρα, (β) τα καρκινικά κύτταρα που εκτέθηκαν στα κανναβινοειδή και επανακαλιεργήθηκαν στη συνέχεια σε μέσο ελεύθερο φαρμάκων εμφάνισαν δραματική μείωση της βιωσιμότητάς τους και (γ) ο συνδυασμός μεταξύ των έξι συγκεκριμένων κανναβινοειδών δεν εμφάνισε ανταγωνιστικές δράσεις.

Αυτά λοιπόν σημαίνουν ότι από αύριο μπορείτε να πίνετε χασισέλαιο για να θεραπεύσετε τη λευχαιμία;

Κάθε φορά που ακούτε ότι ένα φάρμακο, ένα τρόφιμο ή μία βιταμίνη σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα που βρίσκονται μέσα σε ένα τρυβλίο, θυμηθείτε ότι το ίδιο κάνει και ένα περίστροφο.

Κάθε φορά που ακούτε ότι ένα φάρμακο, ένα τρόφιμο ή μία βιταμίνη σκοτώνουν καρκινικά κύτταρα που βρίσκονται μέσα σε ένα τρυβλίο, θυμηθείτε ότι το ίδιο κάνει και ένα περίστροφο.

Προφανώς και όχι. Παρότι η εργασία αυτή είναι πολύ σημαντική, παραμένει μία προκλινική μελέτη, σε τρυβλίο με καλλιεργημένα κύτταρα, πάνω στον πάγκο ενός εργαστηρίου. Σε συνθήκες δηλαδή ολότελα διαφορετικές από αυτές που επικρατούν εντός του ανθρώπινου οργανισμού.

Άλλωστε, το 95% των φαρμάκων με εξαιρετικά αποτελέσματα στο προκλινικό στάδιο, αποτυγχάνουν στις κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους και άρα δεν φτάνουν ποτέ στην αγορά. Επιπλέον, το έλαιο της κάνναβης περιέχει περισσότερα από 100 κανναβινοειδή, σε αναλογίες που κυμαίνονται ανάλογα με τον τόπο της καλλιέργειας, την ποικιλία, ακόμα και την ώρα της ημέρας που γίνεται η συλλογή. Τίποτα από τα παραπάνω δεν μπορεί να εξασφαλιστεί από μία home-made εκχύλιση αμφίβολης προέλευσης πρώτης ύλης, όπως διάβασα ότι γίνεται και στη χώρα μας. Αυτό που κατάφερε η παραπάνω εργασία, σε συνδυασμό με τις προϋπάρχουσες, είναι να χτίσει μία ισχυρή υπόθεση για τις αντικαρκινικές ιδιότητες ορισμένων κανναβινοειδών, η οποία πλέον θα ελεγχθεί μέσω τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμασίας, κατάλληλα σχεδιασμένης ώστε να εξουδετερώσει τους λοιπούς συγχυτικούς παράγοντες και να αποφανθεί εάν υπάρχει κάτι στο έλαιο της κάνναβης που έχει αντικαρκινικές ιδιότητες στον άνθρωπο. Τίποτα περισσότερο και τίποτα λιγότερο.

Ένα άλλο παράδειγμα για τον δρόμο που ακολουθεί η ορθολογική κλινική έρευνα, σε αντίθεση πάντα με τα αυθαίρετα συμπεράσματα που προκύπτουν από την περιπτωσιολογία, είναι η εργασία της Linda A. deGraffenried και των συνεργατών της, που δημοσιεύθηκε πριν λίγες ημέρες στην επιθεώρηση Cancer Research. 

Προσέξτε τα βήματα που ακολούθησαν οι ερευνητές του παραδείγματος.

α. Σύγκριναν δείγματα ιστών γυναικών με καρκίνο του μαστού, αφού τις κατέταξαν σε τρεις κατηγορίες βάρους (κανονικές, υπέρβαρες, παχύσαρκες) και βρήκαν ότι όσο αυξάνεται το βάρος του σώματος, αυξάνεται ανάλογα και το επίπεδο της αρωματάσης, ενός ενζύμου που μετατρέπει τα ανδρογόνα σε οιστρογόνα. Έχοντας γνώση πως ορισμένοι καρκίνοι του μαστού αναπτύσσονται ταχύτερα με την έκθεση σε οιστρογόνα καθώς και ότι τα αυξημένα επίπεδα αρωματάσης συνδέονται με υψηλότερο ρίσκο εμφάνισης καρκίνου του μαστού, προχώρησαν στο επόμενο βήμα.

β. Τι προκαλεί την αύξηση της αρωματάσης; Για να απαντήσουν στο ερώτημα, έκαναν το εξής: Πήραν δείγματα ορού αίματος από γυναίκες και των τριών κατηγοριών, τα ανάμιξαν με λιποκύτταρα-παραγωγούς οιστρογόνων και πρόσθεσαν το μείγμα σε καλλιέργειες καρκινικών κυττάρων. Τα μείγματα που περιείχαν ορό από γυναίκες υπέρβαρες και παχύσαρκες προκάλεσαν πολύ περισσότερο επιθετική ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων, σε σύγκριση με τα προερχόμενα από γυναίκες φυσιολογικού βάρους. Η υπόθεση πλέον αρχίζει να σχηματίζεται: «Οι προσταγλανδίνες που περιέχονταν στον ορό αίματος των υπέρβαρων και παχύσαρκων, οι οποίες είναι δείκτες φλεγμονής που προκαλείται από το λίπος, ενεργοποίησαν την αρωματάση και αυτή η αλληλουχία κατέληξε στην αύξηση των οιστρογόνων που ευνοούν με τη σειρά τους την ανάπτυξη του καρκίνου».

γ. Τι σημαίνει αυτό στην πράξη; Οι ερευνητές έκαναν μία αναδρομική μελέτη παρατήρησης, κοίταξαν δηλαδή στο παρελθόν, στα ιστορικά γυναικών με καρκίνο του μαστού και προσπάθησαν να δουν αν οι γυναίκες που είχαν κάνει χρήση μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών (ΜΣΑΦ), πχ ασπιρίνης ή ιβουπροφαίνης, είχαν καλύτερη έκβαση σε σχέση με τον καρκίνο τους. Πράγματι, τα ευρήματα ήταν ελπιδοφόρα: Μόλις 6.3% των γυναικών που είχαν κάνει χρήση ΜΣΑΦ εμφάνισε υποτροπή (=επανεμφάνιση καρκίνου) έναντι 12.1% εκείνων που δεν είχαν λάβει καθόλου. Μείωση σχετικού κινδύνου κατά 50% περίπου (παράλληλο μάθημα: προσέξτε πόσο πιο εντυπωσιακό είναι το 50% της σχετικής μείωσης έναντι των 6.3-12.1% των απόλυτων αριθμών). Τώρα είμαστε ok; Βρήκαμε την απάντηση; Τα ΜΣΑΦ μειώνουν τις υποτροπές στον καρκίνο του μαστού; Όπως είπαμε και πριν, όχι, δεν μπορούμε να το πούμε αυτό με σιγουριά για τον πολύ απλό λόγο ότι μια μελέτη παρατήρησης, πόσο μάλλον όταν είναι αναδρομική, δηλαδή η πιο αδύναμη εκ των μελετών παρατήρησης, δεν μπορεί εξ ορισμού να αποφανθεί για την ύπαρξη αιτιολογικών σχέσεων. Και φτάνουμε στο τελευταίο βήμα.

δ.Έχοντας κάνει τα παραπάνω βήματα, οι ερευνητές έχουν φτάσει στη διατύπωση μιας πραγματικά ισχυρής υπόθεσης, η οποία μάλιστα ενισχύεται και από άλλα ευρήματα που ανακοινώθηκαν πρόσφατα, όπως είδαμε εδώ. Ο μόνος τρόπος όμως να ελεγχθεί αυτή με σιγουριά, είναι ο «καταραμένος» της τυχαιοποιημένης κλινικής δοκιμής. Ενός πειράματος δηλαδή αποκλειστικά σχεδιασμένου για να ελέγξει τη συγκεκριμένη υπόθεση, αποκλείοντας όλα τα άλλα πιθανά σενάρια. Αυτό το πείραμα έχει ήδη δρομολογηθεί και θα μάθουμε εν καιρώ τα αποτελέσματα.

Έχει προβλήματα η παραπάνω διαδικασία; Δυστυχώς ναι. Το μεγαλύτερο από όλα είναι αυτό του λεγόμενου publication bias, του φαινομένου δηλαδή της μη-δημοσίευσης κλινικών δοκιμών με αρνητικά/μη-ευνοϊκά αποτελέσματα, όπως έχουμε περιγράψει σε παλιότερη ανάρτηση. Επιπρόσθετα, το τεράστιο κόστος των κλινικών δοκιμών, συμπεριλαμβανομένου και του ρίσκου αποτυχίας (θυμηθείτε, μόλις 5 στα 100 φάρμακα που φτάνουν στο στάδιο των κλινικών δοκιμών βγαίνουν τελικά στην αγορά) αποτρέπει την διεξαγωγή τους για θεραπείες που δεν εξασφαλίζουν τουλάχιστον αποκλειστική πατέντα, εφόσον λείπει το οικονομικό κίνητρο. Στα παραπάνω ας προστεθεί και η ανησυχία που εκφράζουν μερικοί ερευνητές, ότι η ίδια η μεθοδολογία της evidence-based medicine έχει κενά, επιτρέποντας αυξημένο επίπεδο αβεβαιότητας. Ταυτόχρονα όμως, είναι σφάλμα λογικής να συμπεραίνει κανείς ότι εξαιτίας των παραπάνω, οτιδήποτε εναλλακτικό δουλεύει. Και δεν είναι ανέξοδο σφάλμα γιατί, δυστυχώς, οι περιπτώσεις ανθρώπων που εγκαταλείπουν τις τεκμηριωμένες θεραπείες, με τους όποιους περιορισμούς τους, για να ακολουθήσουν τις μαγικές λύσεις που υπόσχονται θαύματα, μόνο και μόνο για να ανακαλύψουν ότι τα θαύματα είναι εξ ορισμού εξαιρετικά σπάνια και μάλλον απίθανο να οφείλονται στις μαγικές λύσεις, συνεχώς αυξάνονται. Όπως έγραψε και ο Ben Goldacre, συνιδρυτής της καμπάνιας All Trials, στο βιβλίο του Bad Pharma, «το γεγονός ότι υπάρχουν προβλήματα με την ιατρική δεν σημαίνει ότι τα μαντζούνια δουλεύουν, όπως και το γεγονός ότι υπάρχουν προβλήματα με τον σχεδιασμό των αεροσκαφών δε σημαίνει ότι υπάρχουν μαγικά χαλιά που πετάνε».

Advertisements