Πώς η εσφαλμένη χρήση της νιφεδιπίνης και της αμλοδιπίνης βλάπτει τους ασθενείς

Η έννοια της φαρμακευτικής φροντίδας έχει εξελιχθεί σε ένα εξαιρετικά δημοφιλές πεδίο συζήτησης, εκπαίδευσης αλλά κι αντιπαραθέσεων εντός της φαρμακευτικής κοινότητας της χώρας. Με την ελπίδα ότι θα μου συγχωρεθεί το ατόπημα της ματαιόδοξης αυτοαναφορικότητας, επιτρέψτε μου να σας θυμίσω ότι στον Κλινικό Φαρμακοποιό βάλαμε τη φαρμακευτική φροντίδα στο τραπέζι before it was cool.

Έκτοτε κύλησε(;) αρκετό νερό στο αυλάκι. Μεγαλώσαμε, εξειδικευθήκαμε κι άλλο, αποκτήσαμε περισσότερη κλινική εμπειρία, ασχοληθήκαμε με δύσκολα περιστατικά. Σχεδόν ξεχάσαμε (ευτυχώς μόνο συγγραφικά) ότι η φαρμακευτική φροντίδα δεν περιορίζεται αποκλειστικά στους περίπλοκους ασθενείς με τις πολλαπλές συννοσηρότητες και τα αμέτρητα φάρμακα. Πολύ συχνά, είναι εξίσου σημαντικό απλά να διορθώνει εσφαλμένες θεραπευτικές αντιλήψεις που τείνουν να διαιωνίζονται μέσω της συνήθειας και της μίμησης. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αυτού του είδους είναι η λανθασμένη χρήση δύο αντιυπερτασικών φαρμάκων που ανήκουν στην κατηγορία των αναστολέων των διαύλων ιόντων ασβεστίου: της νιφεδιπίνης και της αμλοδιπίνης.

Νιφεδιπίνη στην «υπερτασική αιχμή»;

Πριν συνεχίσουμε, είναι καλό να κάνουμε μια σύντομη αναφορά στη φαρμακοθεραπεία της υπέρτασης και ειδικά σ’ αυτή των υπερτασικών κρίσεων. Αυτές μπορούν να ταξινομηθούν ως εξής¹:

• Σοβαρή υπέρταση χωρίς βλάβη οργάνων-στόχων, γνωστή και ως «επείγουσα κατάσταση» (hypertensive urgency). Χαρακτηρίζεται από μεγάλη αύξηση της αρτηριακής πίεσης πάνω από 180/120 mmHg, χωρίς όμως άλλα συμπτώματα.
• Σοβαρή υπέρταση με ενδείξεις βλάβης οργάνων-στόχων. Περιλαμβάνει την «κακοήθη υπέρταση», η οποία χαρακτηρίζεται έτσι λόγω της φτωχής της πρόγνωσης αν δεν αντιμετωπιστεί άμεσα, την σοβαρή υπέρταση επί εδάφους άλλης παθολογίας που χρειάζεται άμεση αντιμετώπιση (π.χ., οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου ή οξεία καρδιακή ανεπάρκεια), την σοβαρή υπέρταση ή την προεκλαμψία στην εγκυμοσύνη, κ.α.

H σοβαρή υπέρταση με βλάβη οργάνων-στόχων αποτελεί κατάσταση δυνητικά απειλητική για τη ζωή και χρήζει άμεσης αντιμετώπισης στα Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών, με χορήγηση ενδοφλέβιας αντιυπερτασικής θεραπείας, επομένως δεν αποτελεί αντικείμενο του παρόντος άρθρου. Αντίθετα, θα εστιάσουμε στην πρώτη κατηγορία, που είναι και η πλέον συχνά παρατηρούμενη σε επίπεδο Πρωτοβάθμιας Φροντίδας.

Ποιος είναι ο θεραπευτικός στόχος στους ασθενείς που πληρούν τα κριτήρια της σοβαρής υπέρτασης χωρίς κλινική  εικόνα περαιτέρω βλάβης; Αν σκεφτήκατε την «όσο το δυνατόν ταχύτερη αποκατάσταση της αρτηριακής πίεσης στα φυσιολογικά, για τον ασθενή, επίπεδα», απαντήσατε λάθος.

Σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες της ESC¹,  στους ασθενείς με «επείγουσα υπέρταση», ο σκοπός είναι η σταδιακή επαναφορά της αρτηριακής πίεσης στα φυσιολογικά για τον ασθενή επίπεδα, χωρίς να προτείνεται συγκεκριμένο θεραπευτικό σχήμα. Μάλιστα, ανάλογα με τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά του ασθενούς, η διαδικασία μείωσης μπορεί να διαρκέσει χρονικά ακόμα και μία ή δύο ημέρες, χωρίς επείγουσα φαρμακευτική αγωγή τις αμέσως επόμενες ώρες. Σε κάθε περίπτωση, η πλέον κατάλληλη πορεία αντιμετώπισης περιλαμβάνει ρύθμιση της από του στόματος χορηγούμενης αντιυπερτασικής αγωγής και διόρθωση του αιτιακού παράγοντα. Άλλωστε, τέτοια περιστατικά αφορούν συχνά διαγνωσμένους υπερτασικούς ασθενείς που είτε δεν λαμβάνουν σωστά την αγωγή τους, είτε καταναλώνουν μεγάλες ποσότητες νατρίου με τη διατροφή, είτε έλαβαν φάρμακα που αυξάνουν την αρτηριακή πίεση ή/και εξουδετερώνουν την αντιυπερτασική δράση των φαρμάκων που ήδη λαμβάνουν (κάτι τέτοιο συμβαίνει με τη συγχορήγηση ΜΣΑΦ και αΜΕΑ). 

Εντούτοις, για πολλά χρόνια, οι γιατροί της πρωτοβάθμιας φροντίδας σε Κέντρα Υγείας, Τμήματα Επειγόντων Περιστατικών και ιδιωτικά ιατρεία χορηγούσαν ένα πολύ δημοφιλές σκεύασμα νιφεδιπίνης υπογλωσσίως, ανοίγοντας την κάψουλα και «στάζοντας» το φάρμακο στο στόμα του ασθενούς, κάτι που συνεχίζεται ακόμα και στις μέρες μας, ίσως σε μικρότερο βαθμό πια, πιθανότατα όχι τόσο γιατί διαχύθηκε η γνώση της ορθής πρακτικής αλλά γιατί πρόσφατα καταργήθηκε το φάρμακο…

Αυτή η πρακτική, από την πλευρά της Κλινικής Φαρμακευτικής έχει δύο σοβαρά προβλήματα:

1. Η νιφεδιπίνη έχει αμελητέα απορρόφηση από τον βλεννογόνο του στόματος², επομένως η συγκεκριμένη ιεροτελεστία είναι μάλλον άδικος κόπος.
2. Παρά το γεγονός ότι δεν απορροφάται υπογλώσσια, το φάρμακο παρουσιάζει ταχύτατη έναρξη δράσης, με αποτέλεσμα να προκαλεί έντονη μείωση της αρτηριακής πίεσης πολύ γρήγορα. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την υποαιμάτωση (hypoperfusion) κρίσιμων οργάνων όπως είναι ο εγκέφαλος και οι νεφροί, και την εμφάνιση ισχαιμικών εγκεφαλικών επεισοδίων και περιστατικών οξείας νεφρικής βλάβης^3,4.  Μάλιστα, αυτή η επιπλοκή της επιθετικής μείωσης της αρτηριακής πίεσης είναι ακόμα πιο συχνή στους ασθενείς με χρόνια υπέρταση, των οποίων τα όργανα έχουν «αυτορρυθμιστεί» να λειτουργούν υπό αυτές τις συνθήκες. Εξάλλου, ήδη από τα μέσα της δεκαετίας του 1990 ζητείται από τους κλινικούς να εγκαταλείψουν άμεσα αυτή την εσφαλμένη πρακτική, γιατί βλάπτουν τους ασθενείς τους^5-8. Εκ του αποτελέσματος κρίνοντας,  φαίνεται ότι δεν έλαβαν όλοι το μήνυμα.

Τι συμβαίνει με την αμλοδιπίνη;

Η αμλοδιπίνη είναι ένας πολύ διαδεδομένος αναστολέας των καναλιών ασβεστίου (Calcium Channel Blocker, CCB). Συνοδεύεται από εκτενή δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας, ως συνέπεια της μεγάλης διάδοσής της. Επιπλέον, η μεγάλη ποικιλία γενοσήμων αμλοδιπίνης στην αγορά την καθιστά φαρμακοοικονομικά ελκυστική, γι΄αυτό και εμφανίζεται ως πρώτη επιλογή μεταξύ των υπολοίπων CCBs σε αρκετά guidelines παγκοσμίως. 

To ιδιαίτερο χαρακτηριστικό της αμλοδιπίνης είναι ο μεγάλος χρόνος ημίσειας ζωής του φαρμάκου στο πλάσμα, ο οποίος πλησιάζει τις 2-3 ημέρες στους υγιείς ενήλικες και μπορεί να φτάσει τις 7-10 ημέρες στους ηλικιωμένους⁹. Αυτό, πρακτικά, έχει δύο συνέπειες:

1. Η αμλοδιπίνη αργεί να επιτύχει σταθερά επίπεδα στο αίμα (steady state) μετά την έναρξη της αγωγής (υπενθυμίζουμε ότι σε γενικές γραμμές τα σταθερά επίπεδα επιτυγχάνονται μετά από 5 χρόνους ημιζωής).
2. Η αμλοδιπίνη χορηγείται μία φορά ημερησίως, οδηγία που αποτυπώνεται με σαφήνεια στην Περίληψη Χαρακτηριστικών του Προϊόντος (SPC) και στο Φύλλο Οδηγιών Χρήσης (ΦΟΧ).

Ωστόσο, δεν είναι λίγες οι φορές που συναντάμε την οδηγία «δύο φορές ημερησίως» για δισκία ή κάψουλες αμλοδιπίνης, με διάφορες δικαιολογίες: για να αντιμετωπιστεί το οίδημα των αστραγάλων,  η πρωινή υπέρταση, η μειωμένη νεφρική λειτουργία.  Όταν συμβαίνει αυτό, η ορθή κλινική πρακτική επιβάλλει την εξέταση των δεδομένων για να διαπιστωθεί αν τεκμηριώνεται μια οδηγία που φαίνεται πως δεν έχει ούτε θεωρητικό (με βάση τη φαρμακοκινητική) ούτε τυπικό (με βάση το SPC) έρεισμα. Τι μας λένε, λοιπόν, τα δεδομένα;

Κατ’ αρχάς, σε ό,τι αφορά την δις ημερησίως χορήγηση, το μοναδικό διαθέσιμο ερευνητικό εύρημα λέει το εξής:

Η χορήγηση της αμλοδιπίνης σε δύο διαιρεμένες δόσεις αντί μίας εφάπαξ δεν οδήγησε σε αύξηση της κατώτατης συγκέντρωσης του φαρμάκου στο πλάσμα, μειωμένη αρτηριακή δυσκαμψία ή βελτιωμένο έλεγχο της υπέρτασης σε καμία χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια του 24ώρου, σε ασθενείς με υπέρταση¹⁰.

(Για να είμαστε δίκαιοι πάντως, υπάρχει τουλάχιστον μία δημοσίευση¹¹ που δείχνει πιθανό όφελος στη νυχτερινή υπέρταση από τη χορήγηση περινδοπρίλης και λοσαρτάνης σε δύο δόσεις αντί για μία εφάπαξ. Εντούτοις, όπως ίσως θα προσέξει ο προσεκτικός αναγνώστης, η αμλοδιπίνη δεν είναι ούτε περινδοπρίλη ούτε λοσαρτάνη). 

Σε ό,τι αφορά τη μειωμένη νεφρική λειτουργία, τα πράγματα είναι λίγο-πολύ ξεκάθαρα. Σύμφωνα με το SPC του φαρμάκου,  η φαρμακοκινητική της αμλοδιπίνης δεν επηρεάζεται από την κατάσταση των νεφρών. Έτσι, ακόμα και σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, δεν απαιτείται μείωση της δόσης ή άλλη παρέμβαση.

Το οίδημα των αστραγάλων είναι μια συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των αναστολέων καναλιών ασβεστίου, που oφείλεται στην αύξηση των υδροστατικών πιέσεων στα τριχοειδή αγγεία οι οποίες οδηγούν σε διαρροή υγρών στις διάμεσες περιοχές και όχι στην κατακράτηση νερού, όπως συχνά πιστεύεται -πράγμα που οδηγεί σε άλλη μια λανθασμένη θεραπευτική απόφαση, δηλαδή στη χορήγηση φουροσεμίδης, με φτωχά όμως αποτελέσματα. Σύμφωνα με το NHS Specialist Pharmacy Service, το οίδημα των αστραγάλων από χρήση CCB αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά ως εξής:

• Με μείωση της δόσης του φαρμάκου, καθώς η ανεπιθύμητη ενέργεια έχει δοσοεξαρτώμενο χαρακτήρα
• Με αλλαγή σε άλλο φάρμακο της ίδιας κατηγορίας που έχει μικρότερη πιθανότητα εμφάνισης οιδήματος (π.χ., λασιδιπίνη, λεκαρνιδιπίνη και μανιδιπίνη¹³)
• Με διακοπή του CCB
• Με προσθήκη ενός αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης¹⁴

Ο διάβολος κρύβεται στις λεπτομέρειες

Θα μπορούσε κάποιος να υποστηρίξει το εξής: Μπορεί η ανορθολογική χρήση της νιφεδιπίνης να προκαλεί ακούσια νοσηρότητα και θνησιμότητα, όμως τι δουλειά έχει το παράδειγμα της αμλοδιπίνης σ’ αυτό το άρθρο; Άλλωστε, η χορήγηση δις ημερησίως μπορεί να μην έχει οφέλη, αλλά δεν βλάπτει κιόλας τον ασθενή, όπως η νιφεδιπίνη.

Είναι όμως έτσι;

Υπάρχουν δύο, τουλάχιστον, παράμετροι που αντικρούουν τον παραπάνω ισχυρισμό. Η πρώτη αφορά το κόστος: Η μηνιαία αξία της θεραπείας με δύο δισκία ή κάψουλες των 5mg ημερησίως είναι 42% ακριβότερη από την αξία της θεραπείας με ένα δισκίο ή κάψουλα των 10mg, με τρέχουσες τιμές αγοράς (Οκτώβριος 2019), μια διαφορά που επιβαρύνει τόσο τον ασθενή όσο και τον ασφαλιστικό του φορέα, χωρίς να του προσδίδει κάποιο θεραπευτικό όφελος.

Η δεύτερη, και σημαντικότερη από κλινικής απόψεως, αφορά την προσήλωση του ασθενούς στη θεραπεία. Η έρευνα δείχνει ότι όσο πιο πολύπλοκο είναι ένα θεραπευτικό σχήμα τόσο μικρότερες είναι οι πιθανότερες συμμόρφωσης του ασθενούς σε αυτό, με ό,τι αυτό συνεπάγεται για τις εκβάσεις του. Η εφάπαξ χορήγηση είναι ανώτερη από την δις ημερησίως, όσον αφορά τη συμμόρφωση^15,16. 

Αντί επιλόγου

Τελικά, πότε δικαιολογείται η χορήγηση της αμλοδιπίνης δις ημερησίως; 

Η σύντομη απάντηση είναι: Με τα μέχρι σήμερα δεδομένα, αν είσαι ενήλικας, ποτέ. Αν πάλι είσαι παιδί, ίσως να δικαιολογείται η σκέψη της χορήγησης δις ημερησίως. Κάποια ερευνητικά ευρήματα στο παρελθόν έδειξαν καλύτερο έλεγχο της παιδικής υπέρτασης με δις ημερησίως χορήγηση αμλοδιπίνης¹⁷, και ως μια εξήγηση προτάθηκε η διαφορετική φαρμακοκινητική στα μικρά παιδιά (ταχύτερη ηπατική κάθαρση), γεγονός που δικαιολογεί και την απαίτηση για μεγαλύτερη αναλογικά ημερήσια δόση στα μικρά παιδιά (mg/κιλό σωματικό βάρους) σε σχέση με τους ενήλικες για την επίτευξη του ίδιου κλινικού αποτελέσματος. Ωστόσο, μεταγενέστερη και λεπτομερέστερη φαρμακοκινητική μελέτη από τους ίδιους ερευνητές¹⁸ απέτυχε να τεκμηριώσει οποιαδήποτε επιρροή της συχνότητας χορήγησης στη συγκέντρωση του φαρμάκου στα παιδιά.

Τέλος, με αφορμή μια εντυπωσιακή δημοσίευση που έγινε κυριολεκτικά ενώ γράφονταν αυτές εδώ οι γραμμές, ένα σχόλιο για τη χρονοθεραπεία της υπέρτασης. Σε μεγάλη, πολυκεντρική, προοπτική ελεγχόμενη μελέτη στην Ισπανία που παρακολούθησε 19 χιλιάδες υπερτασικούς ασθενείς για περίπου 6 χρόνια (διάμεσο διάστημα 6,3 χρόνια), βρέθηκε ότι η λήψη όλων των αντιυπερτασικών το βράδυ αντί για το πρωί, οδήγησε σε σημαντική μείωση όλων των σχετικών με την υπέρταση αρνητικών εκβάσεων (έμφραγμα, εγκεφαλικό, θάνατος από καρδιαγγειακό συμβάν)¹⁹. Δεν υπάρχουν δεδομένα για διαφορές μεταξύ των κλάσεων των αντιυπερτασικών φαρμάκων, όμως είναι βέβαιο ότι αυτή η δημοσίευση θα οδηγήσει την έρευνα προς αυτή την κατεύθυνση και ίσως αλλάξει τις καθιερωμένες οδηγίες για πρωινή λήψη. Ακόμα κι έτσι όμως, η δις ημερησίως λήψη της αμλοδιπίνης δεν τεκμηριώνεται.

Μικρές παρεμβάσεις με μεγάλα αποτελέσματα, αρκεί να ικανοποιούνται δύο κριτήρια: Να αξιοποιούνται καλύτερα οι ανθρώπινοι πόροι, και να τοποθετείται το συμφέρον του ασθενούς πάνω από τον επαγγελματικό εγωισμό.

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2018;39(33):3021-3104.
2. Van Harten J, Danhof M, Burggraaf K, Van Brummelen P, Breimer D. NEGLIGIBLE SUBLINGUAL ABSORPTION OF NIFEDIPINE. The Lancet. 1987;330(8572):1363-1365.
3. Reed W, Anderson R. Effects of rapid blood pressure reduction on cerebral blood flow. American Heart Journal. 1986;111(1):226-228.
4. Bertel O, Marx B, Conen D. Effects of antihypertensive treatment on cerebral perfusion. The American Journal of Medicine. 1987;82(3):29-36.
5. Grossman E. Should a Moratorium Be Placed on Sublingual Nifedipine Capsules Given for Hypertensive Emergencies and Pseudoemergencies?. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1996;276(16):1328.
6. Messerli F, Grossman E. The Use of Sublingual Nifedipine: A Continuing Concern. Archives of Internal Medicine. 1999;159(19):2259-2260.
7. Varon J, Marik P. Clinical review: The management of hypertensive crises. Critical Care. 2003;7(5):374.
8. Burton T, Wilkinson I. The dangers of immediate-release nifedipine in the emergency treatment of hypertension. Journal of Human Hypertension. 2008;22(4):301-302.
9. Abernethy D. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Amlodipine. Cardiology. 1992;80(1):31-36.
10. Miyoshi K, Okura T, Nagao T, Masanori J, Irita J, Higaki J. Effects of Dividing Amlodipine Daily Doses on Trough Drug Concentrations and Blood Pressure Control Over a 24-Hour Period. Clinical Therapeutics. 2013;35(9):1418-1422.
11. Szauder I, Csajági E, Major Z, Pavlik G, Ujhelyi G. Treatment of Hypertension: Favourable Effect of the Twice-Daily Compared to the Once-Daily (Evening) Administration of Perindopril and Losartan. Kidney and Blood Pressure Research. 2015;40(4):374-385.
12. Flynn J, Smoyer W, Bunchman T. Treatment of hypertensive children with amlodipine. American Journal of Hypertension. 2000;13(10):1061-1066.
13. Makani H, Bangalore S, Romero J, Htyte N, Berrios R, Makwana H et al. Peripheral edema associated with calcium channel blockers: incidence and withdrawal rate – a meta-analysis of randomized trials. Journal of Hypertension. 2011;29(7):1270-1280.
14. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli F. Effect of Renin-Angiotensin System Blockade on Calcium Channel Blocker-Associated Peripheral Edema. The American Journal of Medicine. 2011;124(2):128-135.
15. Coleman C, Limone B, Sobieraj D, Lee S, Roberts M, Kaur R et al. Dosing Frequency and Medication Adherence in Chronic Disease. Journal of Managed Care Pharmacy. 2012;18(7):527-539.
16. Weeda E, Coleman C, McHorney C, Crivera C, Schein J, Sobieraj D. Impact of once- or twice-daily dosing frequency on adherence to chronic cardiovascular disease medications: A meta-regression analysis. International Journal of Cardiology. 2016;216:104-109.
17. Flynn J, Smoyer W, Bunchman T. Treatment of hypertensive children with amlodipine. American Journal of Hypertension. 2000;13(10):1061-1066.
18. Flynn J, Nahata M, Mahan J, Portman R. Population Pharmacokinetics of Amlodipine in Hypertensive Children and Adolescents. The Journal of Clinical Pharmacology. 2006;46(8):905-916.
19. Hermida R, Crespo J, Domínguez-Sardiña M, Otero A, Moyá A, Ríos M et al. Bedtime hypertension treatment improves cardiovascular risk reduction: the Hygia Chronotherapy Trial. European

Μοιραστείτε τη γνώση!