Ο σωματικός πόνος και η διαχείρισή του συνιστούν τεράστιο κεφάλαιο και αντικείμενο με έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον. Αποτελεί ένα εκ φύσεως περίπλοκο ζήτημα και στην αντιμετώπισή του εμπλέκονται επιστήμονες από πολλά γνωστικά πεδία: γιατροί διαφόρων ειδικοτήτων, φυσιοθεραπευτές, φαρμακοποιοί.  Γίνεται αμέσως αντιληπτό ότι, εξαιτίας αυτής της πολυπλοκότητας, είναι αδύνατο να καλυφθεί σε όλο του το εύρος μέσω της παρούσας ανάρτησης. Επομένως, θα ασχοληθούμε κυρίως με το κομμάτι που άπτεται περισσότερο του αντικειμένου μας, δηλαδή την φαρμακευτική αντιμετώπιση του πόνου.

Γιατρέ, πονάω;

Πριν επεκταθούμε στη φαρμακοθεραπεία, θα αναφερθούμε εν συντομία στις τρέχουσες αντιλήψεις για τη φυσιολογία του πόνου, προκειμένου να τεκμηριώσουμε με πιο ολοκληρωμένο τρόπο τις προτάσεις που ακολουθούν.

Το μοντέλο που επικράτησε για πολλές δεκαετίες και που συνεχίζει να αποτελεί τη βάση της αντίληψης μιας μεγάλης μερίδας ανθρώπων, είναι το λεγόμενο “βιοϊατρικό” (biomedical). Σύμφωνα με αυτό, ο πόνος είναι το αντικειμενικό αποτέλεσμα των νευρικών ερεθισμάτων που προκύπτουν από μια βλάβη, είναι δηλαδή μετρήσιμος και έχει σαφή παθολογικά αίτια, ενώ η έντασή του είναι ανάλογη του μεγέθους της βλάβης. Παρότι αυτή η θεώρηση εξηγεί ικανοποιητικά τον οξύ πόνο που σχετίζεται πράγματι με κάποια βλάβη, δεν τα πάει και τόσο καλά με τα σύνδρομα του χρόνιου πόνου, ειδικά στις περιπτώσεις που δεν υπάρχει οργανική βλάβη ή, αν κάποτε υπήρχε, αυτή έχει πια αποκατασταθεί. Είναι, άλλωστε, πολλά τα καταγεγραμμένα περιστατικά στη βιβλιογραφία όπου απεικονιστικές εξετάσεις καταδεικνύουν σημαντικές βλάβες (για παράδειγμα, μεγάλες κήλες στη σπονδυλική στήλη) χωρίς τα υποκείμενα να αναφέρουν πόνο και, αντίστοιχα, περιπτώσεις ανθρώπων που υποφέρουν για παρατεταμένα χρονικά διαστήματα, χωρίς να εμφανίζεται το παραμικρό στις απεικονιστικές τους εξετάσεις.

Σύμφωνα με αυτό, ο πόνος είναι το αποτέλεσμα της επεξεργασίας από τον εγκέφαλό μας των διαφόρων ερεθισμάτων που λαμβάνει από τους αλγοϋποδοχείς (nociceptors) οι οποίοι είναι διάσπαρτοι σε όλο το σώμα.  Ο ίδιος ο πόνος θεωρείται μια φυσιολογική αντίδραση σε αυτό που ο εγκέφαλος αντιλαμβάνεται ως κίνδυνο, που μπορεί να είναι πραγματικός και επικείμενος, μπορεί όμως να είναι απλά δυνητικός. Στην πραγματικότητα, οι υποδοχείς αυτοί δεν είναι αποκλειστικοί “υποδοχείς πόνου” αλλά “υποδοχείς επιβλαβών ερεθισμάτων”, που σημαίνει ότι δεν έχουν όλα τα προερχόμενα από αυτούς ερεθίσματα πάντα σαν αποτέλεσμα τον πόνο. Αντίθετα, ένα πλήθος παραγόντων, τόσο κοινωνικών όσο και ψυχολογικών, επηρεάζουν τον τρόπο που θα απαντήσει ο εγκέφαλός μας.

Στην ουσία, αυτό που κάνει ο εγκέφαλος είναι να αξιολογεί όλα τα ερεθίσματα που λαμβάνει, συμπεριλαμβανομένων των προερχόμενων από τους αλγοϋποδοχείς, ως εξής: «Με βάση αυτά που ξέρω, πόσο επικίνδυνο είναι αυτό το ερέθισμα;» Ο πόνος δηλαδή είναι υποκειμενικός, τόσο ως προς την έντασή του όσο και ως προς την ίδια του την ύπαρξη. Ένα παράδειγμα που χρησιμοποιείται συχνά είναι το εξής: Αλλιώς αντιλαμβάνονται ένας επαγγελματίας βιολιστής κι ένας επαγγελματίας ποδοσφαιριστής έναν τραυματισμό στον δείκτη του αριστερού χεριού. Ο πρώτος πιθανότητα θα βιώσει πολύ εντονότερο πόνο από τον δεύτερο και αυτό γιατί το υποκειμενικό αίσθημα του κινδύνου, βάσει και του ψυχοκοινωνικού υπόβαθρου, είναι πολύ μεγαλύτερο, παρότι η παθολογική βλάβη είναι ακριβώς η ίδια και στις δύο περιπτώσεις. Για όποιον θέλει να εμβαθύνει περισσότερο στο θέμα, εξαιρετική πηγή πληροφοριών για το βιοψυχοκοινωνικό μοντέλο του πόνου αποτελεί το βιβλίο των Butler και Moseley με τίτλο “Explain Pain“, το οποίο και συστήνω ανεπιφύλακτα.

Να πάρω φάρμακα;

Τα φάρμακα αποτελούν την πιο συχνή ιατρική παρέμβαση, συνεπώς δεν θα μπορούσαν να λείπουν από τις διαθέσιμες επιλογές για την αντιμετώπιση του πόνου. Πριν βουτήξουμε στα βαθιά της φαρμακοθεραπείας όμως, οφείλουμε να τονίσουμε τα εξής:

α. Η φαρμακευτική αντιμετώπιση του πόνου είναι, στις περισσότερες των περιπτώσεων, ένα εργαλείο και όχι ο αυτοσκοπός ή το επίκεντρο της θεραπείας.

β. Η χρήση των φαρμάκων πρέπει πάντα να βρίσκεται υπό την επίβλεψη ειδικού. Είναι προφανές ότι αποθαρρύνουμε κατηγορηματικά την αυτοθεραπεία με χρήση συνταγογραφούμενων φαρμάκων χωρίς την καθοδήγηση γιατρού, ενώ θεωρούμε αυτονόητο πως η χρήση ακόμα και των μη συνταγογραφούμενων φαρμάκων πρέπει να καθοδηγείται από επαγγελματία υγείας, είτε γιατρό είτε φαρμακοποιό.

Τα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση του πόνου μπορούν αρχικά να κατηγοριοποιηθούν με βάση το παρακάτω σχήμα:

Στη συνέχεια θα αναφέρουμε περιληπτικά τα βασικά χαρακτηριστικά κάθε κατηγορίας μαζί με τους κυριότερους εκπροσώπους της και θα προτείνουμε έναν αλγόριθμο επιλογής σκευάσματος με βάση τα καλύτερα μέχρι σήμερα ερευνητικά δεδομένα.

Οπιοειδή

Στην κατηγορία αυτή ανήκουν τα ισχυρότερα αναλγητικά. Περιλαμβάνονται τόσο φυσικές όσο και ημισυνθετικές ή συνθετικές ουσίες, που συνδέονται στους μ, κ και δ υποδοχείς οπιοειδών, οι οποίοι βρίσκονται στον εγκέφαλο, στη σπονδυλική στήλη αλλά και στον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι ουσίες αυτές μιμούνται τη δράση ενδογενώς παραγόμενων ουσιών που είναι γνωστές ως οπιοειδή πεπτίδια ή ενδορφίνες. Τα μόρια που χρησιμοποιούνται στην κλινική πράξη οφείλουν την αναλγητική τους δράση κυρίως στη συνάφειά τους με τους μ υποδοχείς. Ο μηχανισμός δράσης τους είναι καλά τεκμηριωμένος και συνίσταται στην ανάσχεση της μετάδοσης των αλγεινών ερεθισμάτων τόσο στο επίπεδο του νωτιαίου μυελού, όπου εμποδίζουν τη μετάδοση του σήματος μέσω του νωτιαιοθαλαμικού δεματίου, όσο και σε επίπεδο στελέχους, όπου, στην φαιά ουσία γύρω από τον υδραγωγό του Sylvius και στους πυρήνες της ραφής, ενεργοποιούν την κατιούσα ρυθμιστική οδό του πόνου¹.

Τέτοια φάρμακα είναι η μορφίνη και τα δομικά της ανάλογα (κωδεΐνη), η πεθιδίνη και τα ομοειδή της (φαιντανύλη), η μεθαδόνη, η προποξυφαίνη κ.α. Ιδιαίτερη αναφορά πρέπει να γίνει στην τραμαδόλη, ένα συνθετικό κεντρικό αναλγητικό, που είναι ασθενής αγωνιστής των μ υποδοχέων, όμως μέρος της αναλγητικής της δράσης οφείλεται στην αναστολή της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης¹.

Βρίσκουν εφαρμογή στον οξύ και στον χρόνιο πόνο, στο τραύμα, στον πόνο μετά τον τοκετό κτλ. Τα χαρακτηρίζει η κεντρική τους δράση, το γεγονός ότι η αναλγητική τους ικανότητα ακολουθεί την αύξηση της δόσης χωρίς ανώτατο όριο αλλά και οι σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειές τους (ναυτία, δυσκοιλιότητα, ανάπτυξη αντοχής και εθισμού, αναπνευστική καταστολή κ.α.), που περιορίζουν τη χρήση τους.

Παρακεταμόλη

Η παρακεταμόλη είναι ίσως το πιο συχνά χρησιμοποιούμενο αναλγητικό/αντιπυρετικό φάρμακο, κάτι που οφείλεται κυρίως στο ότι διατίθεται χωρίς ιατρική συνταγή. Παραδόξως, ο μηχανισμός δράσης της δεν είναι απόλυτα γνωστός. Σε αντίθεση με τα μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα, στα οποία θα αναφερθούμε στη συνέχεια, η παρακεταμόλη παρουσιάζει μικρή μόνο ικανότητα αναστολής των ενζύμων COX-1 και COX-2, με σχετικά μεγαλύτερη εκλεκτικότητα για το δεύτερο στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις, με αποτέλεσμα να μην εμφανίζει γενικευμένη αντιφλεγμονώδη δράση (γι’ αυτό και δεν είναι χρήσιμη στην αντιμετώπιση του πόνου που οφείλεται σε χρόνιες φλεγμονώδεις παθήσεις, όπως είναι η ρευματοειδής αρθρίτιδα). Εικάζεται ότι αναστέλλει τα COX-1 και COX-2 κυρίως εντός του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος, κάτι που εξηγεί την αντιπυρετική της δράση, όμως ο ακριβής τρόπος λειτουργίας παραμένει άγνωστος².

Το μεγαλύτερο πρόβλημα που σχετίζεται με τη χρήση της παρακεταμόλης είναι η ηπατοτοξικότητά της. Παρότι το προφίλ ασφαλείας της είναι ιδιαίτερα ευνοϊκό στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις (μέχρι πρότινος 4gr ημερησίως για τους ενήλικες, 2gr ημερησίως για τους χρόνιους αλκοολικούς), εκτός από την οξεία ηπατική ανεπάρκεια που προκαλείται από την εσκεμμένη ή από άγνοια υπερδοσολογία, υπάρχουν ενδείξεις ότι η χρόνια χρήση δόσεων εντός του θεραπευτικού εύρους σχετίζεται με την αύξηση των ηπατικών ενζύμων ακόμα και σε υγιείς ανθρώπους³. Λόγοι σαν τους παραπάνω πάντως οδήγησαν τον FDA στην αναθεώρηση της μέγιστης επιτρεπόμενης δόσης παρακεταμόλης στα συνταγογραφούμενα συνδυαστικά σκευάσματα από 500mg σε 325mg, ενώ πλέον και η προτεινόμενη μέγιστη ημερήσια δόση για τους ενήλικες αναθεωρήθηκε στα 3-3,25 gr.

Η ηπατοτοξικότητα της παρακεταμόλης οφείλεται στην εξάντληση των επιπέδων της γλουταθειόνης από τον τοξικό μεταβολίτη NAPQI, ο οποίος σχηματίζεται όταν οι μεταβολικές οδοί της σύζευξης με θειικό και γλυκουρονικό οξύ κορέννυνται. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα τόσο την απευθείας καταστροφή των ηπατικών κυττάρων από το NAPQI όσο και την έκθεση των εξαντλημένων από γλουταθειόνη κυττάρων σε οξειδωτικό στρες που οδηγεί σε απόπτωση. Η αντιμετώπιση της δηλητηρίασης από παρακεταμόλη συνίσταται στην χορήγηση ενεργού άνθρακα εντός 4 ωρών από την κατάποση, κάτι που μειώνει την απορρόφηση του φαρμάκου από 50% έως 90%. Το ειδικό αντίδοτο είναι η Ν-ακέτυλο-κυστεΐνη, η οποία χορηγείται αρχικά σε δόση φόρτισης 140mg ανά κιλό σωματικού βάρους και στη συνέχεια 70mg/kg κάθε 4 ώρες, για 17 δόσεις. Χρησιμεύει τόσο ως υπόστρωμα του NAPQI όσο και ως μέσο αναπλήρωσης των αποθηκών της γλουταθειόνης¹.

Άλλες κατηγορίες φαρμάκων

Σ’ αυτή την υποομάδα περιλαμβάνονται τα φάρμακα που δεν είναι τυπικά αναλγητικά, όμως χρησιμοποιούνται υποστηρικτικά σε καταστάσεις που περιλαμβάνουν νευροπαθητικό πόνο. Καθώς η χρήση τους αφορά σε εξειδικευμένα κλινικά περιστατικά δεν θα επεκταθούμε ιδιαίτερα αλλά θα τα αναφέρουμε επιγραμματικά για λόγους επιστημονικής πληρότητας. Τέτοια φάρμακα είναι τα τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, τα SSNRI αντικαταθλιπτικά, τα αντιεπιληπτικά κ.α. Ο ενδιαφερόμενος αναγνώστης μπορεί να ακολουθήσει τον σύνδεσμο της παραπομπής 4, για μια διεξοδική ανάλυση της φαρμακολογικής αντιμετώπισης του νευροπαθητικού πόνου.

Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Αφήσαμε αυτή την κατηγορία φαρμάκων τελευταία, γιατί θα την αναπτύξουμε περισσότερο από τις άλλες καθότι είναι μεν πολύ χρήσιμα, εντούτοις αποτελούν μία από τις πιο συχνές αιτίες κακής ή μη-ορθολογικής χρήσης φαρμάκων.

Τα ΜΣΑΦ κατηγοριοποιούνται καταρχάς με βάση τη χημική τους δομή:

1. Παράγωγα του σαλικυλικού οξέως: Ασπιρίνη
2. Παράγωγα του οξικού οξέως: Δικλοφενάκη, ινδομεθακίνη
3. Παράγωγα του προπιονικού οξέως: Φλουρμπιπροφαίνη, κετοπροφαίνη, ιβουπροφαίνη, ναπροξένη, οξαπροζίνη
4. Ενολικά οξέα (Οξικάμες): Πιροξικάμη, μελοξικάμη, λορνοξικάμη, τενοξικάμη
5. Φαιναμάτες: Μεφαιναμικό οξύ, τολφαιναμικό οξύ
6. Σουλφονανιλίδες: Νιμεσουλίδη
7. Ναφθυλαλκανόνες: Ναβουμετόνη
8. Αναστολείς COX-2: Σελεκοξίμπη, ετορικοξίμπη, παρεκοξίμπη

Έχουν αναλγητική, αντιπυρετική και, φυσικά, αντιφλεγμονώδη δράση η οποία οφείλεται στην αναστολή του ενζύμου κυκλοοξυγενάση, το οποίο προάγει τη φλεγμονή μέσω της βιοσύνθεσης προσταγλανδινών από το αραχιδονικό οξύ. Υπάρχουν δύο ισομορφές του ενζύμου αυτού, η κυκλοοξυγενάση-1 (COX-1) και η κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2). Οι παραγόμενες από τα δύο ισοένζυμα προσταγλανδίνες επιτελούν διαφορετικές λειτουργίες και σε ορισμένες περιπτώσεις ανταγωνιστικές μεταξύ τους. Έτσι, η COX-1 παράγεται συνεχώς στο σώμα και ελέγχει τη νεφρική αιμάτωση, προάγει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων και δρα προστατευτικά προς το τοίχωμα του στομάχου προάγοντας την παραγωγή της προστατευτικής βλέννης. Η COX-2 παράγεται μόνο στους φλεγμαίνοντες ιστούς και ελέγχει τον πόνο, τον πυρετό, τη φλεγμονή, ενώ αναστέλλει τη συγκόλληση των αιμοπεταλίων.

Μια περισσότερο χρήσιμη, για την κλινική πράξη, κατηγοριοποίηση των ΜΣΑΦ είναι με βάση τον βαθμό εκλεκτικότητάς τους ως προς τις COX-1 και COX-2. Ο παρακάτω πίνακας περιλαμβάνει μερικά συχνά χρησιμοποιούμενα ΜΣΑΦ, κατηγοριοποιημένα με αυτόν τον τρόπο:

Η σύγκριση μεταξύ των διαφόρων ΜΣΑΦ, σε ό,τι αφορά την αποτελεσματικότητά τους, είναι αμφιλεγόμενο θέμα. Άλλωστε, τις περισσότερες φορές η επιλογή σκευάσματος γίνεται είτε από συνήθεια, είτε από πίστη στην ανωτερότητά του για συγκεκριμένες ενδείξεις βάσει ανεκδοτολογικών αφηγήσεων. Η πλειονότητα, όμως, των δεδομένων συνηγορεί πως δεν υπάρχουν σημαντικές διαφορές στην αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση μεταξύ των διαφορετικών μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων: Ήδη από το 2005, σε εργασίες σαν του Grant Innes στο επιστημονικό περιοδικό Emergency Medicine Clinics of North America αναφερόταν ότι “αν και μερικά φάρμακα παραδοσιακά προτιμώνται για συγκεκριμένες ενδείξεις (π.χ., η ινδομεθακίνη για την ουρική αρθρίτιδα), δεν υπάρχουν πειστικές αποδείξεις ότι ένα ΜΣΑΦ είναι ανώτερο κάποιου άλλου, για καμία ένδειξη. Συνεπώς, τα ΜΣΑΦ θα πρέπει να επιλέγονται με βάση την ευκολία, το κόστος και τη διαθεσιμότητα και όχι με βάση θεωρητικά πλεονεκτήματα αποτελεσματικότητας”⁵. Στο ίδιο μήκος κύματος κινούνται και δύο πρόσφατες ανασκοπήσεις, των Peterson  et al. το 2010⁶ και του Conaghan το 2012⁷. Στον αντίποδα, η ανασκόπηση των Ong et al. από το 2007⁸ κάνει αναφορά στο λεγόμενο Oxford League Table, έναν πίνακα που πρωτοδημοσιεύθηκε το 2006 από το ανεξάρτητο επιστημονικό περιοδικό Bandolier  και κατατάσσει όλα τα αναλγητικά, των ΜΣΑΦ συμπεριλαμβανομένων, με βάση τον NNT (=number needed to treat), δηλαδή τον αριθμό των ανθρώπων που πρέπει να λάβουν θεραπεία για να επιτύχει  ο ένας τους μείωση του πόνου τουλάχιστον κατά 50%. Όσο μικρότερο είναι το NNT, τόσο δραστικότερο το φάρμακο. Ο πίνακας παρατίθεται παρακάτω:

The 2007 Oxford league table of analgesic efficacy 

Numbers needed to treat are calculated for the proportion of patients with at least 50% pain relief over 4-6 hours compared with placebo in randomised, double-blind, single-dose studies in patients with moderate to severe pain. Drugs were oral, unless specified, and doses are milligrams. Shaded rows are intramuscular administration

Analgesic	Number of patients in comparison	Percent with at least 50% pain relief	NNT	Lower confidence interval	Higher confidence interval
Etoricoxib 180/240	248	77	1.5	1.3	1.7
Etoricoxib 100/120	500	70	1.6	1.5	1.8
Valdecoxib 40	473	73	1.6	1.4	1.8
Dipyrone 1000	113	79	1.6	1.3	2.2
Ibuprofen 600/800	165	86	1.7	1.4	2.3
Valdecoxib 20	204	68	1.7	1.4	2.0
Ketorolac 20	69	57	1.8	1.4	2.5
Ketorolac 60 (intramuscular)	116	56	1.8	1.5	2.3
Diclofenac 100	545	69	1.8	1.6	2.1
Piroxicam 40	30	80	1.9	1.2	4.3
Celecoxib 400	298	52	2.1	1.8	2.5
Paracetamol 1000 + Codeine 60	197	57	2.2	1.7	2.9
Oxycodone IR 5 + Paracetamol 500	150	60	2.2	1.7	3.2
Bromfenac 25	370	51	2.2	1.9	2.6
Rofecoxib 50	675	54	2.3	2.0	2.6
Oxycodone IR 15	60	73	2.3	1.5	4.9
Aspirin 1200	279	61	2.4	1.9	3.2
Bromfenac 50	247	53	2.4	2.0	3.3
Dipyrone 500	288	73	2.4	1.9	3.2
Ibuprofen 400	5456	55	2.5	2.4	2.7
Bromfenac 100	95	62	2.6	1.8	4.9
Oxycodone IR 10 + Paracetamol 650	315	66	2.6	2.0	3.5
Diclofenac 25	502	53	2.6	2.2	3.3
Ketorolac 10	790	50	2.6	2.3	3.1
Paracetamol 650 + tramadol 75	679	43	2.6	2.3	3.0
Oxycodone IR 10+Paracetamol 1000	83	67	2.7	1.7	5.6
Naproxen 400/440	197	51	2.7	2.1	4.0
Piroxicam 20	280	63	2.7	2.1	3.8
Lumiracoxib 400	370	48	2.7	2.2	3.5
Naproxen 500/550	784	52	2.7	2.3	3.3
Diclofenac 50	1296	57	2.7	2.4	3.1
Ibuprofen 200	3248	48	2.7	2.5	2.9
Dextropropoxyphene 130	50	40	2.8	1.8	6.5
Paracetamol 650 + tramadol 112	201	60	2.8	2.1	4.4
Bromfenac 10	223	39	2.9	2.3	4.0
Pethidine 100 (intramuscular)	364	54	2.9	2.3	3.9
Tramadol 150	561	48	2.9	2.4	3.6
Morphine 10 (intramuscular)	946	50	2.9	2.6	3.6
Naproxen 200/220	202	45	3.4	2.4	5.8
Ketorolac 30 (intramuscular)	359	53	3.4	2.5	4.9
Paracetamol 500	561	61	3.5	2.2	13.3
Celecoxib 200	805	40	3.5	2.9	4.4
Paracetamol 1500	138	65	3.7	2.3	9.5
Ibuprofen 100	495	36	3.7	2.9	4.9
Oxycodone IR 5 + Paracetamol 1000	78	55	3.8	2.1	20.0
Paracetamol 1000	2759	46	3.8	3.4	4.4
Paracetamol 600/650 + Codeine 60	1123	42	4.2	3.4	5.3
Paracetamol 650 + Dextropropoxyphene (65 mg hydrochloride or 100 mg napsylate)	963	38	4.4	3.5	5.6
Aspirin 600/650	5061	38	4.4	4.0	4.9
Paracetamol 600/650	1886	38	4.6	3.9	5.5
Ibuprofen 50	316	32	4.7	3.3	8.0
Tramadol 100	882	30	4.8	3.8	6.1
Tramadol 75	563	32	5.3	3.9	8.2
Aspirin 650 + Codeine 60	598	25	5.3	4.1	7.4
Oxycodone IR 5 + Paracetamol 325	149	24	5.5	3.4	14.0
Ketorolac 10 (intramuscular)	142	48	5.7	3.0	53.0
Paracetamol 300 + Codeine 30	379	26	5.7	4.0	9.8
Bromfenac 5	138	20	7.1	3.9	28.0
Tramadol 50	770	19	8.3	6.0	13.0
Codeine 60	1305	15	16.7	11.0	48.0
Placebo	>10,000	18	N/A	N/A	N/A

Το Oxford League Table είναι αναμφίβολα ένα χρήσιμο εργαλείο, όμως η τρέχουσα αντίληψη υποστηρίζει πως οι διαφορές στην αποτελεσματικότητα των διαφόρων ΜΣΑΦ δεν είναι κλινικά σημαντικές, πλην κάποιων εξαιρέσεων, και ο παράγοντας που βαρύνει περισσότερο στην πλάστιγγα της επιλογής σκευάσματος είναι η σχετική τους ασφάλεια. Πράγματι, όπως ειπώθηκε νωρίτερα, τα ΜΣΑΦ συνοδεύονται από ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να είναι πολύ σοβαρές και συχνά θανατηφόρες. Έτσι, τα παραδοσιακά ΜΣΑΦ έχουν ως πλέον συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια την αιμορραγία από το γαστρεντερικό και, με εξαίρεση την ασπιρίνη και πιθανώς τη ναπροξένη, αυξάνουν το καρδιαγγειακό ρίσκο, ενώ οι νεότεροι COX-2 αναστολείς δεν βλάπτουν μεν το γαστρεντερικό, αλλά συνοδεύονται από ακόμα περισσότερο αυξημένο καρδιαγγειακό ρίσκο, κάτι που εξηγείται αν συνδυάσει κανείς τον βαθμό αναστολής των ισοενζύμων με τις φυσιολογικές λειτουργίες που επιτελούν: Προεξάρχουσα αναστολή του COX-1 αφήνει απροστάτευτο τον γαστρικό βλεννογόνο και μειώνει την αιμάτωση των νεφρών, ενώ προεξάρχουσα ή, ακόμα “χειρότερα”, εκλεκτική αναστολή του COX-2 προάγει την συγκόλληση των αιμοπεταλίων, διευκολύνοντας τον σχηματισμό θρόμβων. Μάλιστα, αυτό που φαίνεται να ισχύει είναι ότι, δεν είναι η αναστολή του COX-2 καθεαυτή που αυξάνει το καρδιαγγειακό ρίσκο, αφού όλα τα συμβατικά ΜΣΑΦ αναστέλλουν το COX-2 σε μικρότερο ή μεγαλύτερο βαθμό έτσι κι αλλιώς,  αλλά η πλήρης απουσία αναστολής της COX-1 και η απώλεια της καρδιοπροστασίας που θα προέκυπτε από αυτή^6,7 .

Μπέρδεμα. Και τι να πάρω;

Στηριζόμενοι στον αλγόριθμο των Ong et al. και ενσωματώνοντας τα νεότερα ερευνητικά δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των αναλγητικών φαρμάκων, προτείνουμε το παρακάτω clinical pathway για την επιλογή φαρμάκου έναντι του πόνου. Σημειωτέον, το προτεινόμενο σχήμα δεν αποτελεί επίσημη δημοσιευμένη οδηγία και απευθύνεται αποκλειστικά σε επαγγελματίες υγείας, οι οποίοι μπορούν να αξιολογήσουν κριτικά τις προτάσεις, με την ελπίδα να τους φανεί χρήσιμο στην καθημερινή κλινική πράξη. Επιπρόσθετα, δεν είναι “δεσμευτικό”, με την έννοια ότι οι προτάσεις προέρχονται από μελέτες σε πληθυσμούς, όμως οι εξατομικευμένες ανάγκες των ασθενών ενίοτε απαιτούν διαφορετική προσέγγιση.

Για το σχεδιασμό του αλγόριθμου, ελήφθησαν υπόψη τα εξής:

• Η ιβουπροφαίνη από τα συμβατικά ΜΣΑΦ και η σελεκοξίμπη από τους COX-2 αναστολείς εμφανίζουν τη μικρότερη πιθανότητα γαστρικής αιμορραγίας⁹. Η ναβουμετόνη επίσης, αν και δεν υπάρχουν ακόμα πολλά δεδομένα γι’ αυτό το νεότερο φάρμακο⁸.
• Η ναπροξένη εμφανίζει τη μικρότερη πιθανότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από το καρδιαγγειακό σύστημα έναντι όλων των ΜΣΑΦ, ακολουθούμενη από την ιβουπροφαίνη σε χαμηλή δόση (<1.200mg/ημέρα)¹¹.
• Η σελεκοξίμπη είναι ο πιο ασφαλής COX-2 αναστολέας, όταν η δόση δεν ξεπερνάει τα 200mg ημερησίως¹¹.
• Η δικλοφενάκη σχετίζεται με ιδιαίτερα αυξημένο κίνδυνο καρδιακών συμβαμάτων και εγκεφαλικών¹¹, παρόμοιο με αυτόν των COX-2 αναστολέων και θα πρέπει να αποφεύγεται η χορήγησή της σε άτομα με αυξημένο καρδιαγγειακό ρίσκο, υπέρταση, καρδιακή ανεπάρκεια καθώς και στους ηλικιωμένους. Επιπλέον, εμφανίζει τον μεγαλύτερο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας⁹.
• Η ενέσιμη δικλοφενάκη δεν έχει θεραπευτικό πλεονέκτημα έναντι της χορηγούμενης από το στόμα. Αν ο ασθενής μπορεί να λάβει θεραπεία per os (και δεν έχει αντένδειξη για το φάρμακο), τότε η χορήγηση ένεσης είναι κακή επιλογή.
• Αν και ελαφρώς εκτός θέματος, αναφέρεται εδώ γιατί αποτελεί “αγαπημένη” επιλογή στη χώρα μας: Τα μυοχαλαρωτικά έχουν αμφιλεγόμενη αποτελεσματικότητα στην αντιμετώπιση των μυοσκελετικών πόνων. Η θειοκολχικοσίδη συγκεκριμένα, που σχεδόν πάντα συγχορηγείται ενδομυϊκά μαζί με τη δικλοφενάκη, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται πλέον για λόγους ασφαλείας, μετά από οδηγία του EMA, παρά μόνο σε συγκεκριμένα σύνδρομα μόνιμων μυικών σπασμών εξαιτίας παθήσεων της σπονδυλικής στήλης. Παρόλα αυτά, δυστυχώς, η χορήγηση “κοκτέηλ” δικλοφενάκης-θειοκολχικοσίδης μέσω ενδομυϊκής ένεσης συνεχίζεται εκτεταμένα έως σήμερα.
• Στον οξύ πόνο επιλέγουμε σκευάσματα με μικρό χρόνο ημίσειας ζωής, γιατί επιτυγχάνουν επίπεδα στο αίμα γρηγορότερα. Αντίστοιχα, στον χρόνιο πόνο επιλέγουμε σκευάσματα με μεγαλύτερο χρόνο ημίσειας ζωής, που επιτρέπουν (μεταξύ άλλων)  λήψη μία φορά ημερησίως.
• Η νιμεσουλίδη σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ηπατοτοξικότητας. Μετά από ανασκόπηση των δεδομένων ασφαλείας από τον ΕΜΑ, πλέον η νιμεσουλίδη συστήνεται μόνο σαν δεύτερη επιλογή και μόνο για τον οξύ πόνο και τη δυσμηνόρροια και όχι για την οστεοαρθρίτιδα.
• Σε αντίθεση με τα οπιοειδή, τα ΜΣΑΦ εμφανίζουν “ταβάνι” (ceiling effect) στην αναλγητική και αντιφλεγμονώδη δράση τους. Αυτό σημαίνει ότι μετά από ένα όριο, διαφορετικό για κάθε ΜΣΑΦ, δεν αυξάνεται η αναλγησία αλλά μόνο η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών¹⁰.
• Η παρακεταμόλη φαίνεται ότι δεν είναι αποτελεσματική στην οσφυαλγία¹².
• Το “δόγμα” της Κλινικής Φαρμακευτικής: Η ελάχιστη αποτελεσματική δόση του κατάλληλου φαρμάκου για τον κατάλληλο ασθενή, και μόνο για το απαιτούμενο χρονικό διάστημα ανά περίπτωση.
• Το κόστος.

Ευχαριστώ θερμά τον κ. Κώστα Σακελλαρίου του Manual Physiotherapy για την πολύτιμη συμβολή του στην κατανόηση και περιγραφή του βιοψυχοκοινωνικού μοντέλου του πόνου και τον συνεργάτη Ρωμανό Σκλαβενίτη για την περιγραφή της ανατομίας στο μηχανισμό δράσης των οπιοειδών.

Αναφορές

1. Brunton L L, Blumenthal D K, Murri N, Dandan R H, Knollmann B C. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill, 2011.
2. Graham GG, Davies MJ, Day RO, Mohamudally A, Scott KF. The modern pharmacology of paracetamol: therapeutic actions, mechanism of action, metabolism, toxicity and recent pharmacological findings. Inflammopharmacology. 2013 Jun;21(3):201-32.
3. Dart RC, Bailey E. Does therapeutic use of acetaminophen cause acute liver failure? Pharmacotherapy. 2007 Sep;27(9):1219-30.
4. Robert H. Dworkin, Alec B. O’Connor, Joseph Audette, Ralf Baron, Geoffrey K. Gourlay, Maija L. Haanpää, Joel L. Kent, Elliot J. Krane, Alyssa A. LeBel, Robert M. Levy, Sean C. Mackey, John Mayer, Christine Miaskowski, Srinivasa N. Raja, Andrew S. C. Rice, Kenneth E. Schmader, Brett Stacey, Steven Stanos, Rolf-Detlef Treede, Dennis C. Turk, Gary A. Walco, Christopher D. Wells. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc. 2010 Mar;85(3 Suppl):S3-14.
5. Innes GD, Zed PJ. Basic pharmacology and advances in emergency medicine. Emerg Med Clin North Am. 2005 May;23(2):433-65, ix-x.
6. Warner TD, Mitchell JA. COX-2 selectivity alone does not define the cardiovascular risks associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet. 2008 Jan 19;371(9608):270-3.
7. Kirkby NS, Lundberg MH, Wright WR, Warner TD, Paul-Clark MJ, Mitchell JA. COX-2 protects against atherosclerosis independently of local vascular prostacyclin: identification of COX-2 associated pathways implicate Rgl1 and lymphocyte networks. PLoS One. 2014 Jun 2;9(6):e98165.
8. Peterson K, McDonagh M, Thakurta S, Dana T, Roberts C, Chou R, Helfand M. Drug Class Review: Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs). Portland (OR): Oregon Health & Science University; 2010 Nov.
9. Philip G. Conaghan. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. Jun 2012; 32(6): 1491–1502.
10. C.K.S. Ong, P. Lirk, C.H. Tan, R.A. Seymour. An Evidence-Based Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Med Res. 2007 March; 5(1): 19–34.
11. McGettigan P, Henry D. Cardiovascular risk with non-steroidal anti-inflammatory drugs: systematic review of population-based controlled observational studies. PLoS Med. Sep 2011; 8(9): e1001098.
12. Williams, Christopher M et al. Efficacy of paracetamol for acute low-back pain: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet , Volume 384 , Issue 9954 , 1586 – 1596.

Μοιραστείτε τη γνώση!