Επιτήρηση χρήσης αντιμικροβιακών ουσιών και πώς ερμηνεύουμε ένα αντιβιόγραμμα

keep-calm-and-do-antimicrobial-stewardship-2Όσοι διαβάζετε τακτικά το blog ή παρακολουθείτε τη σελίδα μας στο Facebook, θα έχετε ίσως αντιληφθεί την ιδιαίτερη ευαισθησία που δείχνω ως προς τα αντιβιοτικά και την ορθή τους χρήση. Αυτή η ευαισθησία εξωτερικεύτηκε μέσα από δύο ομιλίες σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη με θέμα τους μύθους γύρω από τα αντιβιοτικά, και κορυφώθηκε σε επαγγελματικό επίπεδο με την απόκτηση πιστοποίησης στην επιτήρηση της χρήσης αντιμικροβιακών ουσιών (Antimicrobial Stewardship) από την Society on Infectious Diseases Pharmacists και την επικείμενη ενσωμάτωση ενός τέτοιου πρωτοκόλλου στον κανονισμό λειτουργίας της κλινικής στην οποία εργάζομαι. Αυτό το άρθρο λοιπόν πραγματεύεται τις δυνατότητες του Antimicrobial Stewardship ή AMS εν συντομία, με την παρουσίαση ενός αντίστοιχου κλινικού περιστατικού.

Ο σκοπός των προγραμμάτων AMS είναι η βελτιστοποίηση των εκβάσεων των νοσηλευόμενων ασθενών, με την ταυτόχρονη ελαχιστοποίηση των ανεπιθύμητων ενεργειών των αντιβιοτικών. Από πλευράς σοβαρότητας, η κυριότερη ανεπιθύμητη ενέργεια των αντιβιοτικών που φιλοδοξούμε να αντιμετωπίσουμε είναι η μικροβιακή αντοχή, ένα συνεχώς διογκούμενο πρόβλημα παγκόσμιας εμβέλειας.

Εκτιμώμενη θνησιμότητα λόγω πολυανθεκτικών μικροβίων το έτος 2050. Πηγή: http://amr-review.org/

Πέραν της αντοχής όμως, αλλά όχι ασύνδετα με αυτήν, υφίσταται το πρόβλημα των ανεπιθύμητων ενεργειών λόγω τοξικότητας: αναγκαζόμαστε να χρησιμοποιούμε ολοένα και περισσότερο φάρμακα με στενό θεραπευτικό εύρος και αυξημένη τοξικότητα (π.χ. αμινογλυκοσίδες, κολιστίνη) για να αντιμετωπίσουμε λοιμώξεις από μικροοργανισμούς που δεν ανταποκρίνονται πια στα αντιβιοτικά πρώτης γραμμής, με αποτέλεσμα να αποκτά ιδιαίτερη σημασία η εξατομίκευση των δόσεων με βάση τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά κάθε ασθενούς ξεχωριστά, την φαρμακευτική του αγωγή ή τα λοιπά συνοδά νοσήματα.

Αναφέρεται συχνά ότι τα προγράμματα AMS επιφέρουν μείωση του κόστους, υπονοώντας ότι μειώνεται η αλόγιστη χρήση των αντιβιοτικών και άρα η συνολική τους κατανάλωση. Παρότι αυτό είναι τις περισσότερες φορές γεγονός, εντούτοις πρέπει να τονιστεί ότι, σε επίπεδο ασθενούς, συχνά το κόστος είναι μεγαλύτερο. Αυτό μπορεί να συμβεί γιατί θα επιλεγεί ακριβότερο φάρμακο, όμως κάτι τέτοιο δεν πρέπει να μας αποθαρρύνει, καθώς το ελαφρώς υψηλότερο κόστος του φαρμάκου αντισταθμίζεται από το πολλαπλά υψηλότερο όφελος της μειωμένης διάρκειας νοσηλείας που έρχεται ως φυσικό επακόλουθο της βελτιωμένης έκβασης. Πάντως, αν και η μέση κατανάλωση χρησιμοποιείται συχνά ως μέτρο αποτελεσματικότητας των προγραμμάτων αυτών, είναι σημαντικό να επισημαίνεται πως η μείωση του κόστους, όσο σημαντική κι αν είναι, δεν αποτελεί το βασικό κίνητρο για την εφαρμογή τους. Αντίθετα, στο επίκεντρο βρίσκεται η βελτίωση της υγείας των νοσηλευόμενων ασθενών.

Τα προγράμματα AMS βασίζονται σε μια πλειάδα στρατηγικών, καθεμιά από τις οποίες έχει πλεονεκτήματα και μειονεκτήματα. Η υιοθέτηση μιας ή περισσότερων στρατηγικών από ένα νοσηλευτικό ίδρυμα επαφίεται στα στελέχη που σχεδιάζουν το πρόγραμμα, και τα οποία, ιδανικά, θα πρέπει να περιλαμβάνουν έναν ιατρό-λοιμωξιολόγο κι έναν κλινικό φαρμακοποιό με εξειδίκευση στη λοιμωξιολογία. Παράγοντες όπως το μέγεθος του νοσοκομείου, η διαθεσιμότητα πόρων και προσωπικού, το πληροφοριακό σύστημα κ.α., επηρεάζουν, όπως είναι φυσικό, την επιλογή των κατάλληλων στρατηγικών. Στον παρακάτω πίνακα συνοψίζονται οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες εξ αυτών, μαζί με τα αναμενόμενα εμπόδια κατά την εφαρμογή τους και προτεινόμενες λύσεις για την υπερκέρασή τους:

Πώς όμως μπορούμε να αποκομίσουμε οφέλη από ένα τέτοιο πρόγραμμα στην πράξη; Ας το δούμε μέσα από τη συνοπτική περιγραφή ενός κλινικού περιστατικού:

Νοσηλευόμενος ασθενής 80 ετών διαγνώσθηκε με λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος. Η καλλιέργεια αποκάλυψε Pseudomonas aeruginosa, ανθεκτική σε αμοξικιλλίνη, αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό, κεφαλοσπορίνες β’ γενιάς και κινολόνες αλλά ευαίσθητη σε πιπερακιλλίνη/ταζοβακτάμη, αμινογλυκοσίδες, κεφταζιδίμη, ιμιπενέμη και κολιστίνη.

Η πρώτη πληροφορία που εξάγουμε αμέσως από τα δεδομένα είναι ότι, όποια αγωγή κι αν επιλέξουμε, αυτή θα χορηγηθεί υποχρεωτικά ενδοφλεβίως. Ο συλλογισμός μας για την επιλογή αντιβιοτικού ήταν ο εξής: Οι αμινογλυκοσίδες αποκλείονται λόγω αυξημένης πιθανότητας εμφάνισης νεφροτοξικότητας στους ηλικιωμένους και η κολιστίνη γιατί αποτελεί την τελευταία λύση όταν αποτύχουν όλα τα άλλα, λόγω αυξημένης τοξικότητας. Μεταξύ πιπερακιλλίνης/ταζοβακτάμης, ιμιπενέμης και κεφταζιδίμης, επιλέξαμε το πρώτο γιατί α) ήταν το οικονομικότερο και β) έχει σχετικά στενότερο αντιμικροβιακό φάσμα, κάτι που είναι πάντα το ζητούμενο όταν έχει αναγνωριστεί το παθογόνο και αυτό γιατί η επιλογή φαρμάκων με στενό αντιμικροβιακό φάσμα διαταράσσει λιγότερο την φυσιολογική χλωρίδα και ασκεί μικρότερη εξελικτική πίεση προς την κατεύθυνση δημιουργίας ανθεκτικών στελεχών, αφού επηρεάζει μικρότερο αριθμό μικροβίων.

Αν και κάποιος μπορεί να υποστηρίξει ότι η δουλειά μας τελείωσε εδώ, αφού αρκεί να ακολουθηθεί η οδηγία του κατασκευαστή για την δοσολογία και τη διάρκεια της θεραπείας, εντούτοις σ’ αυτό ακριβώς το σημείο τα πράγματα αποκτούν ενδιαφέρον. Καταρχήν, τι σημαίνει η φράση «ευαίσθητο στην πιπερακιλλίνη/ταζοβακτάμη»; Για να απαντήσουμε στο ερώτημα, θα χρειαστεί να δώσουμε έναν τουλάχιστον ορισμό, αυτόν του MIC, από τα αρχικά των λέξεων minimum inhibitory concentration, δηλαδή ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση.

Πρόκειται για ένα μέγεθος που εκφράζεται σε mg/L και αφορά την ελάχιστη συγκέντρωση του αντιβιοτικού in vitro, στον δοκιμαστικό σωλήνα, πάνω από την οποία δεν παρατηρείται ανάπτυξη του μικροβίου. Τα διάφορα είδη μικροβίων αλλά και τα διαφορετικά στελέχη του ίδιου είδους εμφανίζουν διαφορετικά MICs στο ίδιο αντιβιοτικό και, προφανώς, σε άλλα αντιβιοτικά. Η ευαισθησία, όπως αυτή αναγράφεται στο αντιβιόγραμμα, είναι μια έννοια σχετική. Σημαίνει ότι το μικρόβιο δεν αναπτύσσεται πάνω από ένα προκαθορισμένο όριο για το αντιβιοτικό που εξετάζουμε. Τα όρια αυτά, γνωστά ως cut-off points ή clinical breakpoints, καθορίζονται για την Ευρώπη από τον οργανισμό EUCAST και μπορείτε να τα βρείτε στη διεύθυνση http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/. Για την Pseudomonas και την πιπερακιλλίνη-ταζοβακτάμη, το όριο είναι τα 16mg/L και βασίζεται σε θεραπεία υψηλής δόσης, 4gr ανά 6ωρο. Αυτό σημαίνει ότι, σύμφωνα με το EUCAST, η Pseudomonas χαρακτηρίζεται ως «ευαίσθητη στην Πιπερακιλλίνη/Ταζοβακτάμη» όταν δεν αναπτύσσονται στελέχη του μικροβίου στον δοκιμαστικό σωλήνα με συγκέντρωση φαρμάκου έως και 16mg/L. Από αυτό προκύπτει και το εξής: Όσο μικρότερο είναι το MIC του μικροβίου για ένα συγκεκριμένο φάρμακο, τόσο πιο ευαίσθητο είναι το μικρόβιο στο φάρμακο αυτό, εφόσον απαιτείται μικρότερη συγκέντρωση για την αναστολή της ανάπτυξής του. Ο πίνακας συνοψίζει τα MIC breakpoints  του EUCAST για την Pseudomonas:
eucast

Επομένως, το εργαστήριο που μέτρησε την ευαισθησία της Pseudomonas του ασθενούς μας, υπολόγισε το MIC στην πιπερακιλλίνη/ταζοβακτάμη και το βρήκε να έχει τιμή στο διάστημα μεταξύ 0,5 και 16mg/L. Μετά από επικοινωνία με το εργαστήριο για να μάθουμε ακριβώς την τιμή, πληροφορηθήκαμε ότι δεν υπάρχει διαθέσιμη η πληροφορία. Υπάρχει μόνο το «μετα-δεδομένο» της ευαισθησίας. Εφόσον όμως, θα πει κάποιος, το μικρόβιο είναι ευαίσθητο, τότε αρκεί να ακολουθήσουμε τις οδηγίες του κατασκευαστή, δηλαδή να χορηγήσουμε Piperacillin/tazobactam 4,5gr ανά 6ωρο με ενδοφλέβια έγχυση 30 λεπτών και θα είμαστε μια χαρά. Η γνώση του MIC δεν μας αφορά.

Στην πραγματικότητα, αυτό είναι που γίνεται συνήθως. Όπως όμως ανέφερα προηγουμένως, εδώ είναι το σημείο που τα πράγματα αποκτούν ενδιαφέρον: Πώς η εξειδικευμένη γνώση φαρμακοκινητικής και φαρμακοδυναμικής μπορεί να αναγνωρίσει αρχικά και στη συνέχεια να λύσει ένα πρόβλημα που φαινομενικά δεν υπήρχε καν.

Σύμφωνα με τη φαρμακοδυναμική λοιπόν, η αντιμικροβιακή δραστηριότητα των β-λακταμικών αντιβιοτικών είναι time-dependent, δηλαδή εξαρτάται κυρίως από τον χρόνο που η συγκέντρωση του αντιβιοτικού στον ιστό που μας ενδιαφέρει είναι πάνω από κάποιο ελάχιστο όριο, σε αντίθεση με το λεγόμενο concentration-dependent killing που εμφανίζουν αμινογλυκοσίδες και κινολόνες, όπου πρωταρχικό λόγο παίζει η συγκέντρωση. Πιο συγκεκριμένα, τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται όταν η συγκέντρωση του αντιβιοτικού είναι πάνω από το MIC για τουλάχιστον το 50% του χρόνου που μεσολαβεί μεταξύ των δόσεων1. Εξετάζοντας τα δεδομένα μελετών φαρμακοκινητικής σε πληθυσμούς και εφαρμόζοντας μια μέθοδο στατιστικής ανάλυσης που ονομάζεται προσομοίωση Monte Carlo2 και η οποία υπολογίζει την πιθανότητα επίτευξης του στόχου {t above MIC > 50%} λαμβάνοντας υπόψη τις διαφορές μεταξύ των ασθενών ως προς την έκθεσή τους στο φάρμακο, προκύπτουν συμπεράσματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των διαφόρων δοσολογικών σχημάτων. Έτσι, από την μελέτη των Shea et al. σε νοσηλευόμενους ασθενείς, προκύπτει ότι το συνηθισμένο δοσολογικό σχήμα των εγχύσεων μισάωρης διάρκειας ανά 6ωρο επιτυγχάνει αυτόν τον στόχο μόνο για MICs 4 mg/L και κάτω. Δηλαδή, μόνο για μικρόβια που αναστέλλονται με 4mg/L ταζοβακτάμης/πιπερακιλλίνης ή λιγότερα  στον έλεγχο ευαισθησίας, το 100% των ασθενών πέτυχε να διατηρήσει συγκέντρωση του φαρμάκου πάνω από το MIC για τουλάχιστον 50% του χρόνου μεταξύ των δόσεων (ήτοι 3 ώρες).   Για στελέχη με MIC στα 8mg/L το ποσοστό επιτυχίας είναι λίγο πάνω από το 90%, ενώ πέφτει  στο 85% περίπου στα 16mg/L. Αντίθετα, ένα δοσολογικό σχήμα 3 δόσεων ημερησίως, ανά 8ωρο, αλλά με βραδεία έγχυση διάρκειας 4 ωρών, με τη χρήση συσκευής μικροσταγόνων, επιτυγχάνει τον στόχο στο 100% των περιπτώσεων, ακόμα και για MIC 16mg/L, το οποίο θα μπορούσε κάλλιστα να αφορά τον ασθενή μας. Αυτό φαίνεται πολύ παραστατικά στο παρακάτω γράφημα:

Προσομοίωση Monte Carlo της πιθανότητας επιτυχίας του στόχου με διάφορα δοσολογικά σχήματα. Shea et al. Comparative pharmacodynamics of intermittent and prolonged infusions of piperacillin/tazobactam using Monte Carlo simulations and steady-state pharmacokinetic data from hospitalized patients.Ann Pharmacother. 2009 Nov;43(11):1747-54.

Προσομοίωση Monte Carlo της πιθανότητας επιτυχίας του στόχου με διάφορα δοσολογικά σχήματα.
Shea et al. Comparative pharmacodynamics of intermittent and prolonged infusions of piperacillin/tazobactam using Monte Carlo simulations and steady-state pharmacokinetic data from hospitalized patients.Ann Pharmacother. 2009 Nov;43(11):1747-54.

Αξίζει να σημειωθεί εδώ ότι εξίσου αποτελεσματικό θα ήταν και το δοσολογικό σχήμα των 3,375gr ανά 8ωρο με 4ωρη έγχυση, το οποίο μάλιστα ήταν η πρώτη μας επιλογή (θυμίζουμε την θεμελιώδη αρχή της κλινικής φαρμακευτικής: χρησιμοποιούμε την μικρότερη αποτελεσματική δόση), όμως λόγω ελλείψεως του φαρμάκου από την αγορά αναγκαστήκαμε να χρησιμοποιήσουμε το ισχυρότερο σχήμα.

Με βάση τα δεδομένα αυτά, επιλέχθηκε το δοσολογικό σχήμα των 4,5mg ανά 8ωρο με 4ωρη έγχυση. Το αποτέλεσμα ήταν να θεραπευθεί ο ασθενής μας λαμβάνοντας συνολικά 10 δόσεις αντιβιοτικού λιγότερες, κάτι που επέφερε οικονομικό όφελος στον ίδιο και το ασφαλιστικό του ταμείο, αλλά και του επέτρεψε να εκτεθεί σε μικρότερη δόση αντιβιοτικού συνολικά, μειώνοντας έτσι τις πιθανότητες εμφάνισης τοξικότητας. Ταυτόχρονα, διασφαλίστηκε η μέγιστη δυνατή κάλυψή του, αφού ήταν 100% βέβαιη η επίτευξη του στόχου [συγκέντρωση>ΜΙC για το 50% του χρόνου] και σε καλύτερο επίπεδο από ό,τι με το συμβατικό και ακριβότερο δοσολογικό σχήμα.

 

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. McKinnon PS, Davis SL. Pharmacokinetic and pharmacodynamic issues in the treatment of bacterial infectious diseases. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004 Apr;23(4):271-88

2. Ambrose PG. Monte Carlo simulation in the evaluation of susceptibility breakpoints: predicting the future: insights from the society of infectious diseases pharmacists. Pharmacotherapy. 2006 Jan;26(1):129-34.

Advertisements