Σιδηροπενική αναιμία και σιδηροθεραπεία

Anemia-300x200Αναιμία είναι η κατάσταση στην οποία ο αριθμός των ερυθρών αιμοσφαιρίων και κατά συνέπεια, η ικανότητά τους να μεταφέρουν οξυγόνο, δεν επαρκούν για να καλύψουν τις φυσιολογικές ανάγκες του οργανισμού. Οι ανάγκες σε οξυγόνο εξαρτώνται από μια σειρά παραγόντων όπως είναι το φύλο, η ηλικία, το κάπνισμα, το υψόμετρο, η ύπαρξη εγκυμοσύνης και το στάδιο αυτής (World Health Organisation, 2011).

Η αναιμία μπορεί να έχει πολλές αιτίες. Η πιο συχνή όμως είναι η έλλειψη σιδήρου, που οδηγεί στην σιδηροπενική αναιμία.

Η έλλειψη σιδήρου μπορεί να οφείλεται σε μειωμένη διατροφική πρόσληψη (χορτοφαγία, παρατεταμένη νηστεία), σε μειωμένη απορρόφησή του από το γαστρεντερικό σύστημα ή σε απώλειά του με ρυθμό μεγαλύτερο από αυτόν που αναπληρώνεται μέσω της διατροφής. Τέτοιες περιπτώσεις είναι οι καταστάσεις με αυξημένες ανάγκες σε σίδηρο, όπως είναι η κύηση και η γαλουχία (EDIT: Μετά από επισήμανση της κας Αγλαΐας Παπαδήμα, την οποία και ευχαριστώ, οφείλω μια διόρθωση: Όπως αναφέρει ο WHO (2001), η αμηνόρροια που συνήθως υπάρχει τους πρώτους 4-6 μήνες μετά τον τοκετό αντισταθμίζει και με το παραπάνω την απώλεια σιδήρου μέσω του μητρικού γάλακτος, με αποτέλεσμα να μην είναι απαραίτητη η συμπληρωματική του χορήγηση. Προφανώς αυτό παύει να ισχύει με την έλευση της εμμήνου ρύσεως ενώ δεν αφορά όσες γυναίκες εμφανίζουν ήδη αναιμία ή σιδηροπενία). Τέλος, εικόνα σιδηροπενικής αναιμίας εμφανίζεται και με τη χρόνια απώλεια αίματος π.χ. λόγω ελκών του γαστρεντερικού σωλήνα (ελκώδης κολίτιδα, νόσος του Crohn, μακροχρόνια λήψη ασπιρίνης ή άλλων μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων), βαριάς εμμηνόρροιας ή κάποιας νεοπλασίας.

_USP1009-Anemia-T2

Πηγή: USPharmacist.com

Μια τυπική δυτικού τύπου διατροφή περιέχει περίπου 10-15mg στοιχειακού σιδήρου ανά ημέρα, εκ των οποίων το 10% περίπου απορροφάται από το στομάχι, το δωδεκαδάκτυλο και το ανώτερο τμήμα της νήστιδας. Ο αιμικός σίδηρος, αυτός δηλαδή που είναι συνδεδεμένος με την αίμη και περιέχεται κυρίως στο κόκκινο και δευτερευόντως στο λευκό κρέας, απορροφάται σε ποσοστό 10-20% ενώ ο μη-αιμικός, που περιέχεται στις φυτικές τροφές, σε ποσοστό 1-2%. Σε φυσιολογικές συνθήκες η ομοιόσταση του σιδήρου κινείται μεταξύ πρόσληψης 1mg/ημέρα και απώλειας 1mg/ημέρα, ενώ η κύηση και η γαλουχία που προαναφέρθηκαν προκαλούν μετατόπιση της απαιτούμενης ποσότητας μεταξύ 2 και 5mg/ημέρα, που δεν μπορεί να καλυφθεί συνήθως από τη διατροφή και συνεπώς απαιτείται η λήψη συμπληρώματος.

iron_balance

Ο τρόπος με τον οποίο γίνεται η διάγνωση της σιδηροπενικής αναιμίας δεν ανήκει στο πεδίο αυτού του άρθρου, όμως για λόγους επιστημονικής πληρότητας θα αναφέρουμε συνοπτικά μερικές πληροφορίες.

Η διάγνωση είναι καταρχάς κλινική και επιβεβαιώνεται εργαστηριακά. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ωχρότητα του δέρματος, αίσθημα κόπωσης και παλμών, ταχυκαρδία και ταχύπνοια που είναι πιο έντονα όταν υπάρχει προσπάθεια, όπως για παράδειγμα στο ανέβασμα σκαλοπατιών. Σε βαριά αναιμία παρατηρούνται μεταβολές του δέρματος, των βλεννογόνων και των νυχιών (λεία γλώσσα, εύθραυστα νύχια, κοιλονυχία) ενώ σε πολύ σοβαρή αναιμία εμφανίζεται δυσφαγία (σύνδρομο Plummer-Vinson). Πολλοί σιδηροπενικοί ασθενείς παρουσιάζουν μία διαταραχή γνωστή ως αλλοτριοφαγία ή πίκα, που χαρακτηρίζεται από την επιθυμία για βρώση αντικειμένων που δεν είναι τρόφιμα, όπως πάγο, κιμωλία ή άμμο (Damon, Andreadis & Linker, 2013).

Symptoms_of_anemia

Η σιδηροπενία εξελίσσεται προοδευτικά. Πρώτα εξαντλούνται οι αποθήκες σιδήρου του μυελού των οστών και στη συνέχεια ο λόγος του σιδήρου του ορού προς την συνολική ικανότητα δέσμευσης σιδήρου (Total Iron Binding Capacity, TIBC) μειώνεται κάτω από 15%. Κατόπιν ελαττώνεται ο αιματοκρίτης και τέλος η περιεκτικότητα των αιμοσφαιρίων σε αιμοσφαιρίνη και ο μέσος όγκος τους (MCH/MCHC και MCV). Μέτρο της πληρότητας των αποθηκών σιδήρου είναι η φερριτίνη, της οποίας η συγκέντρωση ελαττώνεται κατά τη σιδηροπενία. Τα επίπεδα της φερριτίνης από μόνα τους όμως δεν είναι αξιόπιστος δείκτης, καθότι η ουσία αυτή αντιδρά θετικά σε οξείες φάσεις, πχ λοιμώξεις ή φλεγμονές, με αποτέλεσμα ενδεχομένως αυξημένα επίπεδά της να συγκαλύψουν συνυπάρχουσα σιδηροπενία.

iTRANSFUSE Bag V4.indd

Εφόσον η αιτία της σιδηροπενίας ή της ήδη εγκατεστημένης αναιμίας έχει εντοπιστεί και αντιμετωπιστεί, φτάνουμε στο κυρίως θέμα αυτής της ανάρτησης το οποίο είναι η σιδηροθεραπεία. Η συνηθέστερη μορφή σιδηροθεραπείας είναι η από του στόματος χορήγηση κάποιας μορφής σιδήρου. Στις περιπτώσεις που η απώλεια σιδήρου γίνεται με ρυθμό που υπερβαίνει την ικανότητα του γαστρεντερικού συστήματος να απορροφήσει τον συμπληρωματικώς χορηγούμενο ή όταν ο ασθενής δεν ανταποκρίνεται στη θεραπεία ή δεν την ανέχεται, τότε μπορεί να χορηγηθεί σίδηρος παρεντερικά. Δεν θα επεκταθούμε στην παρεντερική χορήγηση σιδήρου προς το παρόν αλλά ίσως επανέλθουμε σε κάποιο μελλοντικό άρθρο.

(Παρένθεση: το κομμάτι της φαρμακοθεραπείας στην σιδηροπενία έχει αποκτήσει ιδιαίτερο ενδιαφέρον τις τελευταίες ημέρες, καθώς με τις νέες τιμές αναφοράς της ΗΔΙΚΑ, οι ασφαλισμένοι καλούνται να πληρώσουν σχεδόν το σύνολο της αξίας των ακριβότερων μορφών που κυκλοφορούν στην αγορά. Θα προσπαθήσω να είμαι απόλυτα σαφής καθώς εξηγώ τους λόγους που, κατά τη γνώμη μου, είναι λογικό να συμβαίνει αυτό σε μια χώρα σαν την Ελλάδα).

Στην ελληνική αγορά κυκλοφορούν οι εξής μορφές:

(1) ενώσεις δισθενούς σιδήρου (θειικός σίδηρος, γλυκονικός σίδηρος, θειογλυκινικός σίδηρος)

(2) ενώσεις τρισθενούς σιδήρου (πολυμαλτοζικός σίδηρος, σουκροζικός σίδηροςπρωτεϊνοηλεκτρικός σίδηρος)

Το ερώτημα που καλούμαστε συχνά να απαντήσουμε είναι, ποια είναι η καλύτερη μορφή από πλευράς αποτελεσματικότητας αλλά, ταυτόχρονα, με τις λιγότερες δυνατές παρενέργειες. Τις τελευταίες ημέρες δε, το ερώτημα που κυριαρχεί μεταξύ ασθενών και φαρμακοποιών κυρίως είναι: «Πώς είναι δυνατόν η ασφαλιστική τιμή, δηλαδή το ποσό που πληρώνει το ασφαλιστικό ταμείο, του πόσιμου πρωτεϊνοηλεκτρικού σιδήρου (ο πιο συχνά συνταγογραφούμενος σίδηρος στη χώρα, ειδικά στην εγκυμοσύνη, με μηνιαίο κόστος θεραπείας περίπου 44 ευρώ για 80mg στοιχειακού Fe3+ ημερησίως) να αντιστοιχεί μόλις  στο 1/5 της αξίας του;»

Ας πάρουμε τα πράγματα από την αρχή. Παρά τις συχνές διαβεβαιώσεις για το αντίθετο, τα μέχρι τώρα δεδομένα δείχνουν ότι τα σκευάσματα τρισθενούς σιδήρου δεν έχουνIron_element καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα από αυτά του δισθενούς. Για την ακρίβεια, όλες οι μορφές σιδήρου πρέπει να αναχθούν στη δισθενή μορφή προκειμένου να περάσουν τον εντερικό βλεννογόνο, με αποτέλεσμα τα σκευάσματα δισθενούς σιδήρου να απορροφώνται έως και 3 φορές ταχύτερα (Pharmacist’s Letter, 2008). Μία πρόσφατη εργασία που συνέκρινε τα πόσιμα σκευάσματα δισθενούς και τρισθενούς σιδήρου στη θεραπεία της σιδηροπενίας, συμπέρανε ότι η κλασική και φτηνή λύση του θειικού σιδήρου βραδείας αποδέσμευσης προσέφερε τη χρυσή τομή μεταξύ βιοδιαθεσιμότητας, αποτελεσματικότητας και ανεκτικότητας (Santiago, 2012)

Η συχνότερη ανεπιθύμητη ενέργεια από τη χρήση συμπληρωμάτων σιδήρου είναι η γαστρεντερική διαταραχή και πιστεύεται ότι οφείλεται στην απευθείας ερεθιστική δράση των ιόντων σιδήρου επί των επιθηλιακών κυττάρων του βλεννογόνου, είναι δε «ποσοτική» δηλαδή η επίπτωσή της αυξάνεται όσο αυξάνεται η περιεκτικότητα της δόσης σε σίδηρο, αν η αποδέσμευση γίνεται πολύ γρήγορα κτλ. Αυτό τονίζεται και στην πιο πρόσφατη έκδοση του Βρετανικού Εθνικού Συνταγολογίου, όπου καθορίζεται η ημερήσια δόση στοιχειακού σιδήρου για τη θεραπεία της σιδηροπενίας στο διάστημα 100mg-200mg και τονίζεται ότι πρωταρχικό ρόλο στην εμφάνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών παίζει η ποσότητα του σιδήρου και όχι η μορφή (BNF, 2014).

Η χρήση του πρωτεϊνικού συμπλόκου έχει θεωρητικό πλεονέκτημα, καθότι αποτρέπει αυτή την επαφή και υπόσχεται πιο άνετη θεραπεία. Υπάρχουν δεδομένα που συνηγορούν υπέρ αυτής της πεποίθησης:  Μια πολυκεντρική, ελεγχόμενη και διπλά-τυφλή μελέτη σε πάνω από 1000 ασθενείς που συνέκρινε πρωτεϊνοηλεκτρικό και θειικό σίδηρο, κατέληξε σε ελαφριά ανωτερότητα του πρώτου στην βελτίωση του αιματοκρίτη και της συγκέντρωσης της αιμοσφαιρίνης με ταυτόχρονη εμφάνιση λιγότερων ανεπιθύμητων ενεργειών (Liquori, 1993), όμως η ποσότητα στοιχειακού σιδήρου που χορηγήθηκε ως πρωτεϊνοηλεκτρικός ήταν 120mg σε δύο δόσεις, ενώ ως θειικός μόλις 105mg και εφάπαξ. Λίγο αργότερα οι Χαλιώτης και Παπαναστασίου (1998) συνέκριναν πρωτεϊνοηλεκτρικό και πολυμαλτοζικό και κατέληξαν σε ελαφριά υπεροχή του πρώτου σε ότι αφορά την αποτελεσματικότητα, με παρόμοιο προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και για τα δύο φάρμακα. Εντούτοις, η πλέον πρόσφατη, πλήρης και ενδιαφέρουσα εργασία προέρχεται από τους Cancelo-Hidalgo et al (2013) και αποτελεί μια συστηματική ανασκόπηση 111 κλινικών δοκιμών και μελετών παρατήρησης σε 10.695 ασθενείς συνολικά, σχετικά με την ανεκτικότητα των διαφορετικών μορφών σιδήρου για θεραπεία από του στόματος.  Τα αποτελέσματα προκαλούν αίσθηση: Το πλέον καλά ανεκτό σκεύασμα είναι ο παλιός καλός θειικός σίδηρος στη φαρμακοτεχνική μορφή των δισκίων βραδείας αποδέσμευσης, που όμως περιέχει και mucoproteose, με συχνότητα Α/Ε 4,1%. Ακολουθεί ο πρωτεϊνοηλεκτρικός με 7,3%, ο θειογλυκινικός με 18,5%, ο γλυκονικός με 30,0%, ο θειικός χωρίς mucoproteose με 32,3% και τελευταίος ο φουμαρικός σίδηρος, που δεν κυκλοφορεί στην Ελλάδα, με 47%. 

Αν μπερδευτήκατε, έχετε δίκιο. Αλλά είναι (μάλλον) απλά τα πράγματα. Όλες οι επιμέρους μελέτες που έδειχναν ανωτερότητα του πρωτεϊνοηλεκτρικού έναντι του θειικού, χρησιμοποιούσαν την απλή μορφή του θειικού άλατος χωρίς την mucoproteose, μία ουσία που όπως φαίνεται προστατεύει το βλεννογόνο από την ερεθιστική δράση των ιόντων σιδήρου. Επιπλέον, μια πιο κοντινή ματιά στα δεδομένα φανερώνει ότι ο πρωτεϊνοηλεκτρικός σίδηρος είχε τη χαμηλότερη μέση δόση, όπως φαίνεται και στον πίνακα, γεγονός που συνηγορεί στην εμφάνιση ανεπιθύμητων ενεργειών με μικρότερη συχνότητα έτσι κι αλλιώς:

iron_AEs

Ποιο είναι αυτό το μαγικό σκεύασμα που περιέχει θειικό σίδηρο και mucoproteose, είναι βραδείας αποδέσμευσης και είναι τόσο καλό; Και πόσο κοστίζει; Λοιπόν, ψάχνοντας λίγο στο galinos.gr ανάμεσα στα σκευάσματα θειικού σιδήρου, το μοναδικό που αναγράφει την mucoproteose στα έκδοχα (και ξέρω ότι αρκετοί φαρμακοποιοί χαμογελούν διαβάζοντας μία πρόταση που υπονοεί ότι το έκδοχο κάνει τη διαφορά), είναι το παλιό, γνωστό και, ως φαίνεται, καλό Tardyferon, με κόστος μηνιαίας θεραπείας μόλις 2,95 ευρώ. Πολύ φθηνότερο σε σχέση με  τα 44 ευρώ του πρωτεϊνοηλεκτρικού, αν και όχι το απολύτως φθηνότερο (το οποίο είναι το Resoferon, που είναι σκεύασμα θειικού σιδήρου χωρίς mucoproteose). Αυτό λοιπόν θα μπορούσε να εξηγήσει γιατί ο ΕΟΠΥΥ δεν πληρώνει τα 44 ευρώ της θεραπείας με πόσιμο πρωτεϊνοηλεκτρικό σίδηρο και σίγουρα δεν δικαιολογεί σε καμία περίπτωση το γεγονός πως το ακριβό αυτό συμπλήρωμα σιδήρου βρίσκεται σταθερά στα 15 πιο συχνά συνταγογραφούμενα φάρμακα στην Ελλάδα τα τελευταία χρόνια, που τα ασφαλιστικά ταμεία, δυστυχώς, πλήρωναν τις συνταγές σαν λευκές επιταγές.

Οφείλω να επισημάνω όμως, μετά από feedback που έλαβα για το συγκεκριμένο σημείο, ότι σε καμία απολύτως περίπτωση δεν τρέφω την αυταπάτη πως ελήφθη υπόψη η παραμικρή έρευνα περί σχέσης κόστους-αποτελεσματικότητας. Άλλωστε, ο τρόπος υπολογισμού της ασφαλιστικής τιμής είναι σαφής: προκύπτει «από τον μέσο όρο των τριών φθηνότερων γενοσήμων μίας κατηγορίας  και μάλιστα όχι όλων των φθηνότερων αλλά αυτών που έχουν έστω 4% μεριδίου αγοράς συνολικά, δηλαδή γενοσήμων που υπάρχουν και πουλάνε«. Απαράδεκτο επιστημονικά, αφού είναι ισοπεδωτικό και αδικεί κατάφωρα όσους ασθενείς έχουν πραγματική ανάγκη θεραπείας με συγκεκριμένη φαρμακοτεχνική μορφή, αλλά μάλλον λογικό για μία πτωχευμένη χώρα. 

Τέλος, χάριν της επιστημονικής ακρίβειας, πρέπει να επισημάνω ότι στην τελευταία αυτή μελέτη χορηγός ήταν η Pierre Fabre, η εταιρία παρασκευής του Tardyferon. Αυτό δεν σημαίνει φυσικά ότι είναι κατ’ ανάγκη ψευδή τα στοιχεία, όμως στη διαδικασία της κριτικής αξιολόγησης βαραίνει προς την πλευρά του σκεπτικισμού, τουλάχιστον σε ό,τι αφορά την ανωτερότητα του σκευάσματός της.

Ανακεφαλαιώνοντας τα παραπάνω, κλείνω το σημερινό άρθρο με τα εξής σημεία και προσθήκες:

  • Ο βασικότερος παράγοντας που καθορίζει τη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών είναι η ποσότητα του σιδήρου ανά δόση και η ταχύτητα αποδέσμευσης.
  • Με την εξαίρεση της δυσφαγίας/δυσκαταποσίας, δεν υπάρχει λόγος να προτιμώνται οι υγρές (και ακριβές) πόσιμες μορφές σιδήρου. Αν το κριτήριο επιλογής είναι παράγοντες όπως η γεύση, τότε είναι λογικό να μην έχουμε την απαίτηση από το ασφαλιστικό μας ταμείο να πληρώνει τη διαφορά, ειδικά όταν δεν προκύπτει θεραπευτικό πλεονέκτημα υπό το φως των δεδομένων.
  • Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό αμβλύνονται με τη λήψη των σκευασμάτων μαζί με τροφή, επηρεάζοντας όμως αρνητικά την απορρόφηση. Η λήψη 200mg βιταμίνης C αυξάνει την εντερική απορρόφηση του σιδήρου ενώ η ταυτόχρονη κατανάλωση τροφών ή συμπληρωμάτων πλούσιων σε ασβέστιο ή μαγνήσιο την ανταγωνίζεται. Το ίδιο και η κατανάλωση καφέ ή τσαγιού. Η φαρμακοδιατροφική συμβουλή προς τον ασθενή μπορεί να κινείται εντός του εξής κανόνα: Η λήψη του σκευάσματος σιδήρου μία ώρα πριν ή τρεις ώρες μετά την κατανάλωση τροφών ή ροφημάτων που ανταγωνίζονται την απορρόφησή του (πχ γαλακτοκομικά) μεγιστοποιεί την βιοδιαθεσιμότητά του, ειδικά αν συνδυαστεί με τα 200mg βιταμίνης C, όπως προαναφέρθηκε. Αν όμως η στρατηγική αυτή δημιουργεί δυσφορία σε τόσο μεγάλο βαθμό που να οδηγεί στη διακοπή της λήψης, τότε δεν έχει νόημα η επιμονή σε αυτή. Άλλωστε, το «λιγότερο» είναι καλύτερο από το «καθόλου». 
  • Η απορρόφηση του σιδήρου είναι αυξημένη κατά τη σιδηροπενία, όμως μειώνεται καθώς ανατάσσεται αυτή η κατάσταση. Η αιμοσφαιρίνη φυσιολογικά ανεβαίνει με ρυθμό περίπου 0,1-0,2g/100ml την ημέρα κατά τη σιδηροθεραπεία. Μόλις αποκατασταθεί η αιμοσφαρίνη, η θεραπεία καλό είναι να συνεχίζεται για επιπλέον 3 μήνες, ώστε να αναπληρωθούν και οι αποθήκες σιδήρου (ΒΝF, 2014).

Υ.Γ. Υπάρχουν αρκετοί αλγόριθμοι υπολογισμού του συνολικού ελλείμματος σιδήρου και χρησιμοποιούνται κυρίως στον καθορισμό της δόσης που προορίζεται για ενδοφλέβια χορήγηση. Σαν άσκηση, έφτιαξα ένα φύλλο excel που υπολογίζει το συνολικό έλλειμμα σιδήρου με βάση το φύλο, τις τιμές αιμοσφαιρίνης ή/και αιματοκρίτη και το βάρος του σώματος και την προτεινόμενη διάρκεια θεραπείας, με την παραδοχή της απορρόφησης κατά 20% της χορηγούμενης δόσης σε συνθήκες σιδηροπενίας και 10% όταν η αιμοσφαιρίνη ή ο αιματοκρίτης βρίσκονται πάνω από το όριο της αναιμίας. Ανάλογα με τις επιμέρους τιμές, τα αποτελέσματα που δίνουν οι τρεις εξισώσεις κυμαίνονται μεταξύ τους και είτε συμπίπτουν, είτε διαφέρουν αρκετά. Οι αλγόριθμοι που χρησιμοποίησα είναι οι εξής τρεις:

1. Ganzoni formula

2. Clinical laboratory tests module textbook, Clinical Pharmacy @ Queen’s University of Belfast:

qub_iron

3. Current medical diagnosis & treatment 2013 textbook, ‘Blood Disorders’ chapter:

cmdt_iron

Μπορείτε να το κατεβάσετε από τον παρακάτω σύνδεσμο. Περιττό να πω φυσικά ότι δεν πρόκειται για επαληθευμένο εργαλείο και η χρησιμότητά του είναι μόνο εκπαιδευτική, για χρήση κυρίως  από επαγγελματίες υγείας. Σχόλια και παρατηρήσεις, ευπρόσδεκτα.

Φύλλο υπολογισμού ελλείμματος σιδήρου και διάρκειας θεραπείας

Φύλλο υπολογισμού ελλείμματος σιδήρου και διάρκειας θεραπείας

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

British Medical Association and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary. 67th ed. UK: BMJ Publishing Group. 2014.

Cancelo-Hidalgo, M.J., Castelo-Branco, C., Palacios, S., Haya-Palazuelos, J., Ciria-Recasens, M., Manasanch, J., Pérez-Edo, L., Cancelo-Hidalgo, M.J., Castelo-Branco, C., Palacios, S., Haya-Palazuelos, J., Ciria-Recasens, M., Manasanch, J. & Pérez-Edo, L. 2013, «Tolerability of different oral iron supplements: a systematic review», Current medical research and opinion, vol. 29, no. 4, pp. 291-303.

Comparison of oral iron supplements. Pharmacist’s Letter/Prescriber’s Letter 2008;24(8):240811

Damon L, Andreadis C, Linker C, 2013, ‘Blood Disorders’ in M Papadakis & S McPhee (eds), Current Medical Diagnosis & Treatment 2013, McGraw Hill, pp. 490-492

Haliotis FA, Papanastasiou DA. Comparative study of tolerability and efficacy of iron protein succinylate versus iron hydroxide polymaltose complex in the treatment of iron deficiency in children. Int J Clin Pharmacol Ther. 1998 Jun;36(6):320-5. PubMed PMID: 9660039

Liguori L. Iron protein succinylate in the treatment of iron deficiency: controlled, double-blind, multicenter clinical trial on over 1,000 patients. Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1993 Mar;31(3):103-23. PubMed PMID: 8468108

Palacios Santiago, “Ferrous versus Ferric Oral Iron Formulations for the Treatment of Iron Deficiency: A Clinical Overview,” The Scientific World Journal, vol. 2012, Article ID 846824, 5 pages, 2012. doi:10.1100/2012/846824

WHO. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Vitamin and Mineral Nutrition Information System. Geneva, World Health Organization, 2011 (WHO/NMH/NHD/MNM/11.1) (http://www.who.int/vmnis/indicators/haemoglobin.pdf).

WHO. Iron Deficiency Anaemia Assessment, Prevention, and Control: A guide for programme managers. (http://whqlibdoc.who.int/hq/2001/WHO_NHD_01.3.pdf)