Πώς Επιλέγουμε το Κατάλληλο Αντιβιοτικό; Η Θέση της Λοίμωξης στο Επίκεντρο

keep-calm-and-do-antimicrobial-stewardship-2*Της Αρετής-Αφροδίτης Σιορίκη, υποψήφιας κλινικής φαρμακοποιού MSc

Η αντιμικροβιακή θεραπεία για την αντιμετώπιση μικροβιακών λοιμώξεων –η οποία βασίζεται στο γεγονός ότι τα αντιμικροβιακά φάρμακα δρουν εκλεκτικά, έχοντας φαρμακολογική δραστικότητα έναντι του λοιμογόνου μικροοργανισμού αλλά όχι έναντι του ξενιστή1,5 – αποτελεί αναπόσπαστο κομμάτι της καθημερινότητας του επαγγελματία υγείας, τόσο στη δευτεροβάθμια όσο και στην πρωτοβάθμια φροντίδα.

Η ανάπτυξη των αντιμικροβιακών ουσιών και η χρήση τους στον πόλεμο κατά των λοιμώξεων, ευνόησε την αύξηση του προσδόκιμου ζωής του ανθρώπου. Ωστόσο, η αλόγιστη και υπερβολική χρήση τους, οδήγησε στην ανάπτυξη ανθεκτικών μικροβιακών στελεχών, ως αποτέλεσμα της εξέλιξης των μικροοργανισμών, με άμεση συνέπεια την μείωση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας των αντιμικροβιακών φαρμάκων2,3. Γι΄ αυτό, ο ΠΟΥ  χαρακτηρίζει τη μικροβιακή αντοχή ως μείζον πρόβλημα και προωθεί παγκόσμιο σχέδιο δράσης για την αντιμετώπισή της4.

Επιλογή αντιμικροβιακής θεραπείας

Για το λόγο αυτό, η επιλογή  της κατάλληλης κάθε φορά αντιμικροβιακής ουσίας δεν πρέπει να αντιμετωπίζεται βεβιασμένα αλλά υπεύθυνα, ως μια διαδικασία που εξαρτάται από πολλούς παράγοντες που αφορούν  τον υπεύθυνο για τη λοίμωξη μικροοργανισμό αλλά και τον ξενιστή2,  όπως:

  • Ταυτότητα του υπεύθυνου μικροοργανισμού.
  • Ευαισθησία σε συγκεκριμένο φάρμακο.
  • Θέση λοίμωξης.
  • Παράγοντες που σχετίζονται με τον ασθενή: ηλικία, φύλο, νεφρική και ηπατική λειτουργία, αλλεργίες, προηγούμενη κατανάλωση αντιβιοτικών, συγχορηγούμενα φάρμακα, κύηση και θηλασμός, παράγοντες κινδύνου, ανοσοκαταστολή, κλπ.
  • Ασφάλεια του αντιμικροβιακού παράγοντα.
  • Κόστος θεραπείας.
  • Δεδομένα αντοχής στην περιοχή.
  • Σοβαρότητα και διάρκεια της λοίμωξης.
  • κ.α2,5

Συνεκτιμώντας λοιπόν τα παραπάνω, επιλέγουμε κάθε φορά την κατάλληλη θεραπεία.

Εμπειρική θεραπεία

Σημαντική για την αποφυγή της άσκοπης χρήσης αντιβιοτικών, άρα και της ανάπτυξης αντοχής, είναι και η επιλογή της στιγμής έναρξης της αντιμικροβιακής θεραπείας, η οποία δεν πρέπει να ξεκινά αν δεν υπάρχουν σοβαρές υποψίες / σημεία λοίμωξης (συμπτώματα και εργαστηριακές εξετάσεις που την επιβεβαιώνουν) -εξαιρώντας τους ασθενείς υψηλού κινδύνου, π.χ. τους ανοσοκατεσταλμένους, στους οποίους ξεκινάμε προφυλακτική θεραπεία ακόμα και πριν την ανάπτυξη λοίμωξης1,2,6.

Ωστόσο, υπάρχουν επείγουσες καταστάσεις κατά τις οποίες η καθυστέρηση της έναρξης της θεραπείας, εν αναμονή των εξετάσεων που θα μας βοηθήσουν να οριστικοποιήσουμε τη διάγνωση και το υπεύθυνο παθογόνο,  μπορεί να θέσει σε κίνδυνο τον ασθενή μας. Έτσι, ξεκινάμε την «εμπειρική θεραπεία» 1,2.

Η εμπειρική θεραπεία δίνεται στον ασθενή προτού εξακριβωθεί το υπεύθυνο παθογόνο και η ευαισθησία του σε αντιμικροβιακούς παράγοντες. Έτσι, η επιλογή της γίνεται με βάση …τις πιθανότητες! Δηλαδή, με βάση το ποιο παθογόνο θεωρείται πιθανότερο να έχει προκαλέσει τη λοίμωξη και ποιες ουσίες είναι πιθανότερο να καλύψουν το παθογόνο αυτό1,2.

Η συνήθης τακτική είναι να επιλέγεται ένα αντιβιοτικό ευρέος φάσματος (μεμονωμένος αντιμικροβιακός παράγοντας ή και συνδυασμοί), ικανό να καταπολεμήσει τα πιθανώς υπεύθυνα παθογόνα2,6.

Όταν τα εργαστηριακά αποτελέσματα καταδείξουν το (πιθανό) υπεύθυνο παθογόνο αλλά και τις ουσίες στις οποίες αυτό είναι ευαίσθητο, επαναξιολογούμε την χορηγούμενη θεραπεία και στη συνέχια την τροποποιούμε, μια διαδικασία γνωστή ως “streamlining” ή “de-escalation” (αποκλιμάκωση).

Κατά την αποκλιμάκωση αλλάζουμε, αν χρειάζεται, το αντιβιοτικό που επιλέξαμε στην αρχή και διαλέγουμε ένα αντιβιοτικό ασφαλές, αποτελεσματικό, χαμηλού κόστους και, κυρίως, στενότερου φάσματος. Αυτό γίνεται διότι, αφενός, γνωρίζουμε το παθογόνο που προκάλεσε τη λοίμωξη, αφετέρου η χρήση ενός παράγοντα ευρέος φάσματος ασκεί αχρείαστη εξελικτική πίεση σε μεγαλύτερο αριθμό μικροοργανισμών, αυξάνοντας την πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών στελεχών, ενώ προκαλεί μεγαλύτερης έκτασης διαταραχή στους φυσιολογικούς μικροβιακούς πληθυσμούς του οργανισμού1,2,6.

Θέση λοίμωξης

Όπως προαναφέραμε, ένας από τους παράγοντες που καθορίζουν την επιλογή του αντιβιοτικού που θα χρησιμοποιηθεί είναι το σημείο της λοίμωξης. Και εφόσον ακόμα και το πιο ισχυρό φάρμακο δεν έχει δράση αν δεν χορηγηθεί σωστά, έχει μεγάλη σημασία το αντιβιοτικό που θα επιλέξουμε όχι μόνο να φτάσει στη θέση της λοίμωξης, αλλά και να επιτύχει θεραπευτικά επίπεδα εκεί.

Ποια είναι λοιπόν τα αντιβιοτικά που, με βάση τις φυσικοχημικές τους ιδιότητες, είναι χρήσιμα στη θεραπεία λοιμώξεων του ουροποιητικού, του κεντρικού νευρικού συστήματος και του δέρματος και των μαλακών μορίων;

Για να μπορεί ένα αντιβιοτικό να χρησιμοποιηθεί έναντι μιας λοίμωξης του ουροποιητικού, πρέπει καταρχήν να απεκκρίνεται μέσω των νεφρών είτε αναλλοίωτο ή μέσω ενός ενεργού μεταβολίτη του. Για παράδειγμα, στην τάξη των κεφαλοσπορινών, η πλειοψηφία των φαρμάκων εμφανίζεται αναλλοίωτη στα ούρα (πλην της κεφοπεραζόνης και της κεφτριαξόνης που αποβάλλονται κυρίως μέσω της χολής και των κοπράνων). Το ίδιο συμβαίνει με τις περισσότερες πενικιλλίνες, ενώ πχ. οι ερυθρομυκίνη και αζιθρομυκίνη της τάξης των μακρολίδων, αποβάλλονται στη χολή,  και έτσι στα ούρα φτάνουν αδρανείς μεταβολίτες τους, μετά από μερική επαναρρόφηση στην εντεροηπατική κυκλοφορία5.

Η απέκκριση ενός αντιβιοτικού μέσω των νεφρών επηρεάζεται από τους εξής παράγοντες:

  • Υδατοδιαλυτότητα
  • Σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος
  • Συγγένεια με συστήματα απέκκρισης ενεργού μεταφοράς
  • Παθητική σωληναριακή επαναρρόφηση

Πιο συγκεκριμένα, μέσω των νεφρών απεκκρίνονται υδατοδιαλυτά φάρμακα που παρουσιάζουν χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, ώστε να μπορούν να υποστούν σπειραματική διήθηση. Σημαντική είναι και η υψηλή συγγένεια με τα απεκκριτικά συστήματα των οργανικών οξέων και βάσεων, καθώς αυτά μεταφέρουν ουσίες από το αίμα στον αυλό του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. Επίσης, για να διατηρήσει θεραπευτικές συγκεντρώσεις το αντιβιοτικό, δεν πρέπει να υποστεί σωληναριακή επαναρρόφηση, η οποία εξαρτάται από τη λιποδιαλυτότητα και τη σταθερά ιονισμού του φαρμάκου7.

Όσον αφορά το ΚΝΣ, η διείσδυση των φαρμάκων σε αυτό περιορίζεται από τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και εξαρτάται από την ικανότητά τους να τον διαπεράσουν.

Η διείσδυση και τελική συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο ΚΝΣ επηρεάζεται – εκτός από την κατάσταση του ασθενούς, δηλ. ηλικία, βαθμός φλεγμονής μηνίγγων, ροή ΕΝΥ – από τις φυσικοχημικές του ιδιότητες:

  • Μοριακό βάρος
  • Λιποδιαλυτότητα
  • Δέσμευση σε πρωτεΐνες του πλάσματος
  • Ενεργός μεταφορά
  • Μεταβολισμός εντός του ΚΝΣ.

Μεγαλύτερη διαπερατότητα του ΑΕΦ εμφανίζουν ουσίες με χαμηλό μοριακό βάρος, λιπόφιλες, χαμηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες. Ικανή συγκέντρωση στο ΚΝΣ διατηρούν ουσίες που δεν απομακρύνονται με συστήματα ενεργού μεταφοράς, με τα οποία θα εμφανίζουν συγγένεια, και δεν μεταβολίζονται εντός του ΚΝΣ5,8.

Για παράδειγμα, με βάση τις ιδιότητές τους, οι φθοριοκινολόνες εμφανίζουν μεγαλύτερη διείσδυση στο ΕΝΥ έναντι των β-λακταμικών αντιβιοτικών, ακόμα και απουσία μηνιγγικής φλεγμονής7.

Στην περίπτωση του δέρματος και των μαλακών ιστών, αυτό που πρέπει να ληφθεί υπόψιν για την αντιμικροβιακή δράση του φαρμάκου, είναι το ελεύθερο κλάσμα του στο διάμεσο υγρό (καθώς η λοίμωξη συμβαίνει στον ιστό και όχι στο πλάσμα), το οποίο καθορίζεται από τις φυσικοχημικές του ιδιότητες9.

Για να φτάσει το αντιβιοτικό στο διάμεσο υγρό των ιστών αυτών, πρέπει να παρουσιάζει χαμηλή σύνδεση με τις πρωτεΐνες, ώστε να επιτύχει ικανές συγκεντρώσεις ελεύθερου φαρμάκου στο σημείο, καθώς και υδροφιλικότητα για να κατανεμηθεί στο υδρόφιλο περιβάλλον του διάμεσου υγρού. Παράδειγμα τέτοιων ουσιών αποτελούν οι β-λακτάμες που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία των λοιμώξεων του δέρματος και των μαλακών μορίων10. Επίσης, μελετάται η έκφραση μεταβολικών ενζύμων, όπως αυτών του κυτοχρώματος P450, και άρα ο μεταβολισμός των φαρμάκων στο δέρμα11.

Ακολουθεί συγκεντρωτικός πίνακας με αντιβιοτικά (από του στόματος ή παρεντερικά) που χρησιμοποιούνται, με βάση τις κατευθυντήριες οδηγίες, στη θεραπεία των λοιμώξεων του ουροποιητικού, του κεντρικού νευρικού συστήματος, και των μαλακών ιστών και του δέρματος. Οι φυσικοχημικές ιδιότητες που παρουσιάζει το κάθε αντιβιοτικό μπορούν να χρησιμεύσουν στην επιλογή της ουσίας που θα είναι αποτελεσματικότερη σε καθεμία περίπτωση. Σημειώνεται, όμως, ότι η αντιμικροβιακή ουσία που θα επιλεχθεί κάθε φορά δεν εξαρτάται μόνο από τη θέση της λοίμωξης, αλλά και από το υπεύθυνο παθογόνο, τα δεδομένα μικροβιακής αντοχής και τους υπόλοιπους παράγοντες που προαναφέραμε. Ιδιαίτερα δε, συχνή είναι η χρήση συνδυασμών αυτών των αντιμικροβιακών ουσιών. Τέλος, αυτονόητο είναι ότι η επιλογή πρέπει πάντα να γίνεται σε συνεργασία με τους θεράποντες ιατρούς.

Ουροποιητικό5,12,13,14 Μαλακά μόρια5,12,15,16 ΚΝΣ5,8,12,17
Β-λακταμικά
Πενικιλλίνες
Πενικιλλίνη G po / iv iv
Πενικιλλίνη V po
Ναφκιλλίνη iv
Οξακιλλίνη iv iv
Δικλοξακιλλίνη po
Αμπικιλλίνη po iv
Αμοξυκιλλίνη po po
Αμπικιλλίνη / σουλβακτάμη po / iv iv iv
Αμοξυκιλλίνη / Κλαβουλανικό po / iv po
Τικαρκιλλίνη / Κλαβουλανικό iv
Πιπερακιλλίνη / Ταζοβακτάμη iv iv
Κεφαλοσπορίνες
1ης γενιάς
Κεφαζολίνη po iv
Κεφαλεξίνη po po
Κεφαλοθίνη po
2ης γενιάς
Κεφακλόρη po
Κεφουροξίμη po / iv
Κεφοξιτίνη iv
3ης γενιάς
Κεφιξίμη po
Κεφοταξίμη iv iv
Κεφποδοξίμη po
κεφταζιδιμη iv
Κεφτριαξόνη im/iv iv iv
4ης γενιάς
Κεφεπίμη iv iv
Άλλες κεφαλοσπορίνες
Κεφταρολίνη iv
Μονοβακτάμες
Αζτρεονάμη iv iv
Καρβαπενέμες
Ερταπενέμη iv iv
Ιμεπενέμη / Σιλαστατίνη iv
Μεροπενέμη iv iv
Αμινογλυκοσίδες
Αμικασίνη intraventricularly
Γενταμικίνη po / iv iv iv / intraventricularly
Στρεπτομυκίνη intraventricularly
Τομπραμυκίνη iv intraventricularly
Μακρολίδια
Αζιθρομυκίνη po
Ερυθρομυκίνη po po
Ερυθρομυκίνη lactobionate iv
Κλαριθρομυκίνη po
Λινκοζαμίδες
Κλινδαμυκίνη po / iv
Γλυκοπεπτίδια
Βανκομυκίνη iv iv / intraventricularly
Τεϊκοπλανίνη iv intraventricularly
Τετρακυκλίνες
Δοξυκυκλίνη po po / iv po
Μινοκυκλίνη po /iv
Τετρακυκλίνη po / iv
Σουλφοναμίδες
Σουλφαδιαζίνη po
Σουλφαμεθοξαζόλη / Τριμεθοπρίμη po po / iv po / iv
Φθοριοκινολόνες
Λεβοφλοξασίνη po / iv po / iv
Μοξιφλοξασίνη po / iv iv
Νορφλοξασίνη po
Οφλοξασίνη po
Σιπροφλοξασίνη po / iv po / iv iv
Σιπροφλοξασίνη XR po
Άλλα αντιβιοτικά
Δαπτομυκίνη iv Intrathecally /  intraventricularly
Κολιστίνη iv iv / intrathecally / intraventricularly
Χλωραμφενικόλη iv
Κινουπριστίνη/δαλφοπριστίνη iv intraventricularly
Φωσφομυκίνη po iv
Οξαζολιδινόνες
Λινεζολίδη po / iv po / iv
Αντιμικροβιακά ουροποιητικού
Νιτροφουραντοΐνη po
Ιμιδαζόλια
Μετρονιδαζόλη po po / iv iv

po: per os, από του στόματος, iv: intravenously, ενδοφλεβίως, intraventricularly:ενδοκοιλιακώς (κοιλίες του εγκεφάλου), intrathecally: ενδορραχιαία

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

  1. Antibiotics simplified, J. C. Gallagher, C. MacDougall, 3rd Edition, Jones & Bartlett Learning, USA,2014
  2. Jethwa, Principles of initiating antimicrobial therapy and empiric prescribing, The Pharmaceutical Journal, Clinical Pharmacist, Vol 8, No 8, 11 AUG 2016
  3. Ενημερωτικό Δελτίο για την Μκροβιακή Αντοχή – ΚΕΕΛΠΝΟ – http://www2.keelpno.gr/blog/?p=6856
  4. WHO – Antimicrobial resistance: global report on surveillance 2014 – http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/ & Global action plan on antimicrobial resistance – http://www.who.int/antimicrobial-resistance/global-action-plan/en/
  5. Φαρμακολογία, R. D. Howland, M. J. Mycek, 3η Έκδοση, Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου, Αθήνα 2007
  6. Leekha, C. L. Terrell, R. S. Edson, General Principles of Antimicrobial Therapy, Mayo Clin Proc., February 2011; 86(2) : 156-167, doi: 10.4065/mcp.2010.0639
  7. G. Regardh, FACTORS CONTRIBUTING TO VARIABILITY IN DRUG PHARMACOKINETICS. IV. RENAL EXCRETION , Journal of Clinical and Hospital Pharmacy (1985) 10,337-349., DOI:10.1111 / j.1365-2710.1985.tb00932.x
  8. Nau, F. Sörgel, H. Eiffert, Penetration of Drugs through the Blood-Cerebrospinal Fluid/Blood-Brain Barrier for Treatment of Central Nervous System Infections, CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, Oct. 2010, p. 858–883 Vol. 23, No. 4, doi:10.1128/CMR.00007-10
  9. Liu, H. Derendorf, Αntimicrobial tissue concentratios, Infect Dis Clin N Am 17 (2003) 599–613, doi:10.1016/S0891-5520(03)00060-6
  10. M. FROSSARD et al., Distribution and Antimicrobial Activity of Fosfomycin in the Interstitial Fluid of Human Soft Tissues, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Oct. 2000, p. 2728–2732 Vol. 44, No. 10, 0066-4804/00/$04.0010
  11. K. Svensson, Biotransformation of Drugs in Human Skin, DRUG METABOLISM AND DISPOSITION Vol. 37, No. 2 , doi:10.1124/dmd.108.024794.
  12. Κατευθυντήριες οδηγίες για τη Διάγνωση και τη Θεραπεία των Λοιμώξεων, Ελληνική Εταιρεία Λοιμώξεων – ΚΕΕΛΠΝΟ, 2η Έκδοση, Αθήνα 2015
  13. Marchisio M. et al., Susceptibility to -lactams and quinolones of Enterobacteriaceae isolated from urinary tract infections in outpatients, Brazilian Journal of Microbiology 46, 4, 1155-1159 (2015), DOI: http://dx.doi.org/10.1590/S1517-838246420140880
  14. COLGAN, M. WILLIAMS, Diagnosis and Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis, American Family Physician, 2011;84(7):771-776
  15. IDSA Guidelines – D. L. Stevens et al. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft-Tissue Infections, Clinical Infectious Diseases 2005; 41:1373–406, 1058-4838/2005/4110-0001
  16. Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Skin and Soft Tissue Infections: 2014 Update by the Infectious Diseases Society of America, Clinical Infectious Diseases 2014;59(2):e10–52, DOI: 10.1093/cid/ciu296
  17. C. Ziai, J. J. Lewin III, Update in the Diagnosis and Management of Central Nervous System Infections, Neurol Clin 26 (2008) 427–468, doi:10.1016/j.ncl.2008.03.013
Advertisements