Αλληλεπιδρούν τα εμβόλια με τα φάρμακα;

Έχουμε μιλήσει επανειλημμένως για τα εμβόλια σ’ αυτή την ιστοσελίδα. Η αξία των προληπτικών εμβολιασμών είναι αδιαμφισβήτητη και δικαίως χαρακτηρίζονται ως ένα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα στην ιστορία της ανθρωπότητας. Είναι επίσης γεγονός ότι κάθε φορά που μιλάμε για εμβολιασμούς, το πιθανότερο είναι πως σκεφτόμαστε αυτούς της παιδικής ηλικίας. Όμως, πέρα από το πρόγραμμα του βρεφικού και παιδικού εμβολιασμού, υπάρχει και το –παραμελημένο είναι η αλήθεια– πρόγραμμα εμβολιασμού ενηλίκων (Εικόνα 1). Αυτό περιλαμβάνει, μεταξύ άλλων, τα εμβόλια κατά της γρίπης και του πνευμονιόκοκκου, που αφορούν περισσότερο συγκεκριμένες κατηγορίες του πληθυσμού (π.χ., ηλικιωμένα άτομα ή πάσχοντες από χρόνιες νόσους), ανθρώπους δηλαδή που συνήθως λαμβάνουν συστηματικά κάποια φαρμακευτική αγωγή, συχνά δε αποτελούμενη από μεγάλο αριθμό φαρμάκων. Συνεπώς, το ερώτημα έχει βάση: Υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ εμβολίων και φαρμάκων και, αν ναι, πώς;

Εικόνα 1: To πρόγραμμα εμβολιασμού ενηλίκων για το έτος 2015

ΔΡΟΜΟΣ ΔΙΠΛΗΣ ΚΑΤΕΥΘΥΝΣΗΣ

Η έννοια της αλληλεπίδρασης είναι εξ ορισμού αμφίδρομη· αφορά τόσο τις πιθανές επιδράσεις –άμεσες ή έμμεσες– των φαρμάκων στην αποτελεσματικότητα των εμβολίων, όσο και την επίδραση των ίδιων των εμβολίων στην δράση ή/και στην τοξικότητα των φαρμάκων.

Η πρώτη οδός είναι ευθεία: Η αποτελεσματικότητα του εμβολιασμού είναι ευθέως ανάλογη με την ικανότητα του ανοσοποιητικού συστήματος του λήπτη να οργανώσει ανοσολογική απάντηση σε επαρκή βαθμό. Επομένως, φάρμακα που έχουν ανοσοκατασταλτική δράση αναμένεται να επηρεάσουν αρνητικά την ανοσογονικότητα των εμβολίων, μειώνοντας εν τέλει την προστατευτική τους δράση. Παραδείγματα τέτοιων φαρμάκων είναι τα κορτικοστεροειδή, η αζαθειοπρίνη, η κυκλοσπορίνη, η δακτινομυκίνη, η μεθοτρεξάτη.1 Επιπλέον, τα πολυκλωνικά και μονοκλωνικά αντισώματα, οι ιντερφερόνες, καθώς και βιολογικοί παράγοντες, πχ η φινγκολιμόδη. Πρέπει στο σημείο αυτό να τονιστεί ότι, ειδικά για τα λεγόμενα «ζωντανά» εμβόλια, αυτά δηλαδή που περιέχουν εξασθενημένους ζώντες ιούς (τέτοια είναι τα εμβόλια ιλαράς-παρωτίτιδας-ερυθράς και της ανεμευλογιάς), η ανοσοκαταστολή μπορεί να σημάνει πολύ σοβαρές επιπλοκές που είναι πιθανό να φτάσουν στον θάνατο. Για τον λόγο αυτό, υπάρχουν ειδικές οδηγίες ως προς τον εμβολιασμό των ανοσοκατεσταλμένων ασθενών αλλά και των οικείων τους, τόσο ως προς το είδος των εμβολίων που επιτρέπονται όσο και ως προς τον χρόνο που προτείνεται να γίνουν σε σχέση με την έναρξη της ανοσοθεραπείας.2

Μια πολύ ενδιαφέρουσα επισήμανση έγινε από τον Steven Black και τους συνεργάτες του, στη μελέτη τους που δημοσιεύτηκε στο Journal of Infectious Diseases τον Οκτώβριο του 2015.3 Οι ερευνητές, λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι οι στατίνες παρουσιάζουν τόσο ανοσοκατασταλτική4 όσο και αντιφλεγμονώδη δράση5, θέλησαν να εξετάσουν πιθανή επίδρασή τους στην ανοσογονικότητα του εμβολίου της γρίπης στους ηλικιωμένους. Πραγματοποίησαν λοιπόν μια εκ των υστέρων (post-hoc) συγχρονική-διατμηματική μελέτη παρατήρησης στους συμμετέχοντες σε κλινική δοκιμή που συνέκρινε την ανοσογονικότητα δύο διαφορετικών εμβολίων γρίπης (με ανοσοενισχυτικά και χωρίς ανοσοενισχυτικά) και βρήκαν ότι, οι ηλικιωμένοι ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με στατίνες, ανέπτυξαν κατά μέσο όρο 38% μικρότερο τίτλο αντισωμάτων, ανεξαρτήτως του είδους του εμβολίου που τους χορηγήθηκε, συγκριτικά με αυτούς που δεν λάμβαναν στατίνες. Παρότι ο σχεδιασμός της μελέτης δεν είναι αρκετά ισχυρός για να προωθήσει άμεσα μια σχετική σύσταση, εντούτοις είναι μια καλή αφορμή για λεπτομερέστερη μελέτη αυτού του φαινομένου.

Η ΕΤΕΡΗ ΟΔΟΣ

Πολύ λιγότερο μελετημένη είναι η αντίστροφη πορεία, δηλαδή η επίδραση των ίδιων των εμβολίων στα φάρμακα. Μια από τις πρώτες αναφορές στη βιβλιογραφία είναι η ανασκόπηση του D’Arcy το 1984, όπου επισημαίνεται η καταγραφή περιπτώσεων αλληλεπίδρασης μεταξύ του αντιγριπικού εμβολίου και ορισμένων φαρμάκων (αμινοπυρίνη, φαινυτοΐνη, βαρφαρίνη και θεοφυλλίνη), καθώς και μεταξύ του αντιφυματικού εμβολίου και της θεοφυλλίνης.6 Ως πιθανός μηχανισμός προτάθηκε αυτός της καταστολής της δραστηριότητας των ηπατικών ενζύμων του συστήματος P450 από την ιντερφερόνη που παράγεται σαν απάντηση στο εμβόλιο. Εντούτοις, μεταγενέστερες μελέτες παρουσίασαν αλληλοσυγκρουόμενα αποτελέσματα. Για παράδειγμα, στην έρευνά τους που δημοσιεύθηκε το 1985, οι Gomolin, Chaprin και Luhan απέτυχαν να ανιχνεύσουν επίδραση του αντιγριπικού εμβολίου στα επίπεδα θεοφυλλίνης και βαρφαρίνης,7 ενώ την ίδια χρονιά ο Meredith και οι συνεργάτες του επιβεβαίωσαν επίδραση στην θεοφυλλίνη, ιδίως την πρώτη ημέρα του εμβολίου, αλλά όχι στην βαρφαρίνη.8 Ιδιαίτερα δε για την βαρφαρίνη, έπρεπε να φτάσουμε στην συστηματική ανασκόπηση των Kuo, Brown και Clinard το 2012 για να διατυπωθεί, με σχετική πια βεβαιότητα, ότι δεν υπάρχει σταθερή και κλινικά σημαντική επίδραση στα επίπεδα του φαρμάκου από τον εμβολιασμό και ότι τα μεμονωμένα περιστατικά που καταγράφονται στη βιβλιογραφία οφείλονται πιθανότατα σε άλλες αιτίες.9

Περισσότερο ολοκληρωμένη εικόνα μας δίνουν οι εργασίες του Paolo Pellegrino και των συνεργατών του. Στην ανασκόπηση που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Pharmacological Research τον Σεπτέμβριο του 2014,10 οι ερευνητές συγκέντρωσαν όλα τα μέχρι εκείνη τη στιγμή βιβλιογραφικά δεδομένα και κατέληξαν στο συμπέρασμα πως τα εμβόλια καταστέλλουν τη δραστηριότητα συγκεκριμένων ισοενζύμων του συστήματος P450 και όχι όλων, κάτι που εξηγεί το γεγονός ότι υπάρχουν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις στα επίπεδα ορισμένων μόνο φαρμάκων και όχι όλων όσων μεταβολίζονται από το ήπαρ. H επικρατέστερη υπόθεση, που μηχανιστικά αναπτύσσεται με μεγαλύτερη λεπτομέρεια σε μεταγενέστερη εργασία του ίδιου ερευνητή,11 είναι ότι η ιντερφερόνη-γ που παράγεται ακολούθως του εμβολιασμού, δρα κατασταλτικά ελαττώνοντας τα επίπεδα mRNA στα ισοένζυμα CYP2C8, CYP3A4 και CYP2B6 αλλά όχι στα CYP2C9, CYP2C18 και CYP2C19. Ως εκ τούτου, φάρμακα όπως η βαρφαρίνη, που μεταβολίζεται κυρίως από τα 2C9 και 2C19, δεν αναμένεται να επηρεαστούν, ενώ άλλα, μεταξύ των οποίων τα αντιεπιληπτικά φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη, που μεταβολίζονται από τα 2C8 και 3Α4, εμφανίζουν κλινικά σημαντικές διαφοροποιήσεις.

Αξίζει, τέλος, να σημειώσουμε ότι, παρόλο που ο αριθμός των φαρμάκων που μεταβολίζονται από τα ηπατικά ισοένζυμα που επηρεάζονται είναι μεγάλος, κάτι που ισχύει ιδιαίτερα για το CYP3A4, κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις αναφέρονται στη βιβλιογραφία μόνο για έναν μικρό αριθμό εξ αυτών. Επιπλέον, το κοινό σημείο των φαρμάκων αυτών είναι ότι όλα ανήκουν στα λεγόμενα φάρμακα στενού θεραπευτικού εύρους, για τα οποία η διαφορά μεταξύ θεραπευτικών και τοξικών επιπέδων είναι πολύ μικρή: Αρκεί μικρή διακύμανση στα επίπεδά τους για την απορρύθμιση του ασθενούς ή για την εκδήλωση τοξικότητας. Η διαπίστωση αυτή συνάδει με τα προαναφερθέντα ερευνητικά δεδομένα που δείχνουν ότι η αύξηση των επιπέδων της ιντερφερόνης-γ, στην οποία αποδίδεται η κατασταλτική επί των ισοενζύμων δράση, λαμβάνει χώρα κυρίως τις τρεις πρώτες ημέρες μετά το εμβόλιο8, δηλαδή διαρκεί λίγο. Έτσι, φάρμακα με μεγάλο θεραπευτικό εύρος, όπως οι στατίνες ή η κλοπιδογρέλη, δεν επηρεάζονται επί της ουσίας καθόλου.

Προκειμένου να κωδικοποιήσουμε τις παραπάνω πληροφορίες με χρήσιμο τρόπο, σχεδιάσαμε έναν πίνακα όπου παρατίθενται τα φάρμακα των οποίων η δράση ενδέχεται να επηρεαστεί από έναν εμβολιασμό, σημειώνοντας παράλληλα τον βαθμό «βεβαιότητας» με βάση την ύπαρξη (ή την απουσία) αντίστοιχων κλινικών δεδομένων στην επιστημονική βιβλιογραφία. Πρέπει να αναφερθεί ότι δεν υφίσταται κοινά αποδεκτή λίστα φαρμάκων στενού θεραπευτικού εύρους. Για τον λόγο αυτό, χρησιμοποιήσαμε ως πηγή την πιο πρόσφατη έκδοση του αξιόπιστου εγχειρίδιου κλινικής φαρμακολογίας ‘Goodman & Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics’12 και παράλληλα αναζητήσαμε τα φάρμακα για τα οποία πραγματοποιείται πιο συχνά έλεγχος των θεραπευτικών τους επιπέδων στο αίμα (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) εδώ. Στη συνέχεια, εξετάσαμε τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για καθένα από αυτά και καταγράψαμε όσα μεταβολίζονται σε σημαντικό βαθμό από τα ισοένζυμα του P450 που καταστέλλονται από την ιντερφερόνη-γ, έτσι ώστε να αναμένεται αύξηση των επιπέδων τους στο αίμα και εμφάνιση φαινομένων τοξικότητας ή απορρύθμισης, κατόπιν του εμβολιασμού.

Πίνακας 1: Αλληλεπιδράσεις μεταξύ φαρμάκων στενού θεραπευτικού δείκτη και εμβολίων 

Φάρμακο Ισοένζυμο που το μεταβολίζει Υπάρχουν κλινικά δεδομένα; Παρατηρήσεις
Ciclosporine CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου Ανοσοκατασταλτικό φάρμακο: ακολουθούνται οι ειδικές οδηγίες για των εμβολιασμό των ασθενών υπό ανοσοκαταστολή
Tacrolimus CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου Ανοσοκατασταλτικό φάρμακο: ακολουθούνται οι ειδικές οδηγίες για των εμβολιασμό των ασθενών υπό ανοσοκαταστολή
Sirolimus CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου Ανοσοκατασταλτικό φάρμακο: ακολουθούνται οι ειδικές οδηγίες για των εμβολιασμό των ασθενών υπό ανοσοκαταστολή
Amiodarone CYP2C8, CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Lidocaine CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Quinidine CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Valproic acid CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου Το φάρμακο έχει σημαντική τοξικότητα, ιδιαίτερα στα παιδιά.
Carbamazepine CYP2C8, CYP3A4 Ναι
Theophylline CYP3A4 Ναι
Imipramine CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Amitriptyline CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Colchicine CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Midazolam CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Triazolam CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Fentanyl CYP3A4 Δεν έχει εξεταστεί η επίδραση του εμβολιασμού στα επίπεδα του φαρμάκου
Phenytoin CYP2C8 Ναι

 

Ημερομηνία τελευταίας αναθεώρησης: 4/7/2017

 

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

  1. Griffin, J, D’Arcy, P. A Manual of Adverse Drug Interactions. Fifth ed. The Netherlands: Elsevier Science B.V.; 1997.
  2. Rubin LG, Levin MJ, Ljungman P, et al. 2013 IDSA clinical practice guideline for vaccination of the immunocompromised host. Clin Infect Dis [Internet]. 2014 Feb;58(3):309-18.
  3. Black S, Nicolay U, Del Giudice G, Rappuoli R. Influence of statins on influenza vaccine response in elderly individuals. J Infect Dis [Internet]. 2015 Oct 28.
  4. Weitz-Schmidt G, Welzenbach K, Brinkmann V, et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med [Internet]. 2001 Jun;7(6):687-92.
  5. Jain MK, Ridker PM. Anti-inflammatory effects of statins: Clinical evidence and basic mechanisms. Nat Rev Drug Discov [Internet]. 2005 Dec;4(12):977-87.
  6. D’Arcy PF. Vaccine-drug interactions. Drug Intell Clin Pharm [Internet]. 1984 Sep;18(9):697-700.
  7. Gomolin IH, Chapron DJ, Luhan PA. Lack of effect of influenza vaccine on theophylline levels and warfarin anticoagulation in the elderly. J Am Geriatr Soc. 1985 Apr;33(4):269-72.
  8. Meredith CG, Christian CD, Johnson RF, Troxell R, Davis GL, Schenker S. Effects of influenza virus vaccine on hepatic drug metabolism. Clin Pharmacol Ther. 1985 Apr;37(4):396-401.
  9. Kuo AM, Brown JN, Clinard V. Effect of influenza vaccination on international normalized ratio during chronic warfarin therapy. J Clin Pharm Ther [Internet]. 2012 Oct;37(5):505-9.
  10. Pellegrino P, Clementi E, Capuano A, Radice S. Can vaccines interact with drug metabolism? Pharmacol Res [Internet]. 2015 Feb;92:13-7.
  11. Pellegrino P, Perrotta C, Clementi E, Radice S. Vaccine-drug interactions: Cytokines, cytochromes, and molecular mechanisms. Drug Saf [Internet]. 2015 Sep;38(9):781-7.
  12. Brunton, L, Chabner, B, Knollman, B. Goodman & Gillman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th ed. McGraw-Hill; 2011.