[Case study] Kλινική φαρμακευτική και εκρηκτικά κοκτέηλ

Η νεφρική λειτουργία είναι ως γνωστόν μια από τις βασικές παραμέτρους που καθορίζουν τη διαχείριση ενός φαρμάκου από τον οργανισμό, γι’αυτό πολλές φορές η εκτίμησή της προηγείται της έναρξης φαρμακευτικής αγωγής. Σε αρκετές περιπτώσεις, είναι σημαντικό να παρακολουθείται και κατά τη διάρκεια της αγωγής με νεφροτοξικές ουσίες ή φάρμακα στενού θεραπευτικού εύρους. Στο παρακάτω περιστατικό, θα δούμε πώς η έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας επηρεάζει και επηρεάζεται από τα φάρμακα. Eίναι μια περίπτωση high risk ασθενούς για τον κλινικό φαρμακοποιό, καθώς συγκεντρώνει πολλούς παράγοντες κινδύνου: μεγάλη ηλικία, πολλές ασθένειες, αγωγή με στενού εύρους φάρμακα και μετεγχειρητική κατάσταση.

Η κα Π.Μ., ετών 89, εισήχθη σε κέντρο αποκατάστασης έπειτα από χειρουργηθέν διατροχαντήριο κάταγμα δεξιού μηριαίου. Πάσχει χρονίως από σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, στεφανιαία νόσο και κολπική μαρμαρυγή. Η αγωγή της, καθώς και οι εργαστηριακές εξετάσεις κατά την εισαγωγή της φαίνονται παρακάτω, στο πλάνο φαρμακευτικής φροντίδας, στο οποίο ο κλινικός φαρμακοποιός καταγράφει όλα τα προβλήματα και τις παρεμβάσεις στη φαρμακοθεραπεία, καθώς και οποιοδήποτε άλλο στοιχείο είναι απαραίτητο (αποτελέσματα εξετάσεων, τιμές ζωτικών σημείων) για την παρακολούθηση της πορείας της. Έπειτα από μια εβδομάδα, παρουσίασε πυρετό που αντιμετωπίστηκε ως πιθανή λοίμωξη χειρουργικού τραύματος με per os λήψη αντιβίωσης, καθώς το σημείο της τομής ήταν ερυθρό και με έκκριμα και δεν υπήρχαν ευρήματα από το αναπνευστικό και το ουροποιητικό. Η ασθενής εν τέλει διακομίσθηκε στο νοσοκομείο λόγω παρατεταμένου εμπυρέτου (θ> 38o C) μετά από τρεις μέρες.

Παρέμεινε στο νοσοκομείο για ένα μήνα, όπου έλαβε αγωγή με βανκομυκίνη iv 1gr κάθε 12 ώρες για 10 μέρες και επέστρεψε στο κέντρο αποκατάστασης με οδηγία για συνέχιση της αντιβιοτικής αγωγής για άλλες πέντε ημέρες. Στην επιστροφή της, ο συνοδός ενημέρωσε ότι η ασθενής παρουσίασε στο νοσοκομείο ναυτία και έμετο κατά τις δυο τελευταίες ημέρες. Στο κέντρο αποκατάστασης, η ασθενής εμφάνισε επιπρόσθετα αποπροσανατολισμό, ενώ η ναυτία αντιμετωπίστηκε συμπτωματικά μέχρι την πραγματοποίηση εργαστηριακών εξετάσεων, οι οποίες τελικά έδειξαν υποκαλιαιμία και επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

Υποκαλιαιμία

Το κάλιο είναι ο βασικός ηλεκτρολύτης του ενδοκυττάριου υγρού και η μέτρηση των επιπέδων του στον ορό περιλαμβάνεται στο συνήθη βιοχημικό έλεγχο. Ανάμεσα στις ενδείξεις παρακολούθησης της συγκέντρωσης των ιόντων καλίου είναι η αγωγή με διουρητικά, με ενδοφλέβια και ολικής παρεντερικής διατροφής (TPN) υγρά και με διγοξίνη.

Η υποκαλιαιμία προκαλείται από διάφορες αιτίες, όπως η ανεπαρκής υποκατάσταση καλίου μετεγχειρητικά, η ανεπαρκής πρόσληψη από το φαγητό, η υπερβολική απώλεια (λόγω εμέτου ή διάρροιας, χρήσης διουρητικών) και η αλκάλωση. Η ήπια μορφή σπάνια προκαλεί συμπτώματα, ενώ η σοβαρή χαρακτηρίζεται από μυικούς σπασμούς και αλλαγές στο ΗΚΓ. Στην περίπτωση της ασθενούς μας, πιθανότεροι παράγοντες που οδήγησαν στην υποκαλιαιμία ήταν η λήψη φουροσεμίδης και  η αυξημένη απώλεια λόγω των εμετικών επεισοδίων και καθώς ελάμβανε αγωγή με διγοξίνη, η διόρθωση των επιπέδων με ενδοφλέβια χορήγηση καλίου ήταν απαραίτητη. Η υποκαλιαιμία αυξάνει την απόκριση των ιστών στη διγοξίνη και μπορεί να προκαλέσει τοξικό δακτυλιδισμό. Η μείωση της συγκέντρωσης του καλίου από 3,5 σε 3mmol/l συνοδεύεται από αύξηση της ευαισθησίας κατά 50%, παρά το γεγονός ότι τα επίπεδα της διγοξίνης μπορεί να είναι εντός θεραπευτικού εύρους.Digoxin_structure_diagram

Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία

Οι εξετάσεις έδειξαν επίσης αύξηση της ουρίας (U) και της κρεατινίνης ορού (SCr), δυο βιοχημικών δεικτών που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας. Χρησιμοποιώντας την εξίσωση Cockroft-Gault, η κάθαρση κρεατινίνης για την κα Π.Μ. υπολογίζεται

CrCl = [(140-ηλικία) x βάρος σώματος] / [72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)] =

= [(140-89) x 70] / (72 x 2,8) =

= 17,71 ml/ min

Χρησιμοποιώντας τον ίδιο τύπο, η baseline κάθαρση κατά την πρώτη εισαγωγή της ασθενούς, ήταν 55,09 ml/min. Η σημαντική πτώση του  GFR  εντός λίγων ημερών είναι ενδεικτική οξείας νεφρικής βλάβης, ο βαθμός της οποίας καθορίζεται συνυπολογίζοντας την ποσότητα των αποβαλλόμενων ούρων.

Υπό το φως αυτών των αποτελεσμάτων, τα συμπτώματα της ναυτίας και του αποπροσανατολισμού αποδόθηκαν στην οξεία νεφρική ανεπάρκεια (ΟΝΑ) και ταυτόχρονα η θεραπευτική ομάδα υποπτεύθηκε – παρά την απουσία βραδυκαρδίας – πιθανό τοξικό δακτυλιδισμό, διέκοψε τη χορήγηση διγοξίνης και παρήγγειλε εξέταση επιπέδων του φαρμάκου. Με την ΟΝΑ, προκαλείται απορρύθμιση της αγωγής με διγοξίνη, καθώς αυτή αποβάλλεται κατά 70-80% αναλλοίωτη από τους νεφρούς. Η νεφρική ανεπάρκεια παρατείνει το χρόνο ημιζωής του φαρμάκου, αλλά επίσης μειώνει τον όγκο κατανομής του, οδηγώντας σε υψηλότερα επίπεδα στο αίμα. Η ασθενής μπήκε σε πρόγραμμα τακτικής παρακολούθησης της ουρίας και της κρεατινίνης ορού, του ισοζυγίου προσλαμβανόμενων και αποβαλλόμενων υγρών και η υπόλοιπη φαρμακευτική αγωγή τροποποιήθηκε κατάλληλα λόγω της νεφρικής ανεπάρκειας. Η μέτρηση της διγοξίνης στον ορό έδειξε συγκέντρωση 3.84 ng/ml, πολύ πάνω από το θεραπευτικό εύρος (0.8-2.0 ng/ml), επιβεβαιώνοντας έτσι την υποψία δακτυλιδισμού.

Ο χρόνος ημιζωής της διγοξίνης είναι φυσιολογικά 36-40 ώρες. Η παράταση του t1/2 μπορεί να υπολογιστεί από την παρακάτω σχέση:

Παράταση t1/2 = 1 / [(1-Fe) + (Rf x Fe)]

όπου Fe = ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα (για τη διγοξίνη = 0,7) και Rf = ποσοστό φυσιολογικής νεφρικής λειτουργίας (CrCl ασθενούς/ 100). Μετά τη σταθεροποίηση της νεφρικής λειτουργίας, η κάθαρση κρεατινίνης υπολογίστηκε ίση με 26ml/min και χρησιμοποιώντας τον παραπάνω τύπο, προκύπτει ότι για την ασθενή μας, ο χρόνος ημιζωής του φαρμάκου είναι διπλάσιος σε σχέση με ένα άτομο με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, πράγμα που χρησιμεύει στον υπολογισμό της δόσης διατήρησης, όταν ξαναρχίσει η αγωγή με διγοξίνη.

Η διευρεύνηση των αιτίων που οδήγησαν στην υποκαλιαιμία και την οξεία νεφρική ανεπάρκεια ξεφεύγει από το στόχο του παραδείγματος, συν ότι αποτελεί αρμοδιότητα του γιατρού. Ωστόσο, οφείλουμε να σταθούμε σε ένα παράγοντα που πιθανότατα να συνέβαλε στην έκπτωση της λειτουργίας των νεφρών· στην αντιβιοτική αγωγή με βανκομυκίνη.

imgsrv

Η βανκομυκίνη είναι ένα γλυκοπεπτιδικό αντιβιοτικό που χρησιμοποιείται για συστημικές λοιμώξεις από gram-θετικούς μικροοργανισμούς, συμπεριλαμβανομένου του ανθεκτικού στη μεθικιλλίνη χρυσίζοντα σταφυλόκοκκου (MRSA) και σε αυτές τις περιπτώσεις χορηγείται ενδοφλεβίως, καθώς η απορρόφησή της είναι πολύ περιορισμένη έπειτα από per os χορήγηση. Η δόση είναι συνήθως 15-20mg/ kg, χορηγούμενη κάθε 12 ώρες, το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα, ωστόσο, πρέπει να διαμορφώνεται με βάση το σημείο της λοίμωξης, το βάρος και τη νεφρική λειτουργία του ασθενούς και την ευαισθησία του μικροβίου. Όσον αφορά τη δράση της, εξαρτάται από το χρόνο που η συγκέντρωσή της παραμένει μεγαλύτερη από τη MIC του παθογόνου μικροβίου. Η μέτρηση των επιπέδων της στο αίμα χρησιμοποιείται ως έμμεσος τρόπος υπολογισμού αυτού του χρόνου, γι’ αυτό και συστήνεται η μέτρηση trough επιπέδωνχαμηλότερη συγκέντρωση στο αίμα, η οποία μετράται λαμβάνοντας δείγμα αμέσως πριν τη χορήγηση της τέταρτης ή πέμπτης δόσης) σε ασθενείς i) που λαμβάνουν παρατεταμένη αγωγή με βανκομυκίνη ii) με ασταθή νεφρική λειτουργία, ασταθές ισοζύγιο υγρών, αιμοδυναμική αστάθεια, νοσογόνο παχυσαρκία ή που υποβάλλονται σε αιμοδιάλυση και iii) με αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικότητας. Ο στόχος είναι η trough συγκέντρωση να είναι τουλάχιστον 10μg/ml, σε σοβαρότερες λοιμώξεις, όμως, προτείνεται  να φτάνει τα 15-20μg/ml.Εικόνα1

Η νεφροτοξικότητα της βανκομυκίνης διαπιστώθηκε νωρίς και αποδόθηκε στις προσμείξεις των αρχικών παρασκευασμάτων του φαρμάκου. Με την παραγωγή καθαρότερου προϊόντος, περιορίστηκε κατά πολύ η πιθανότητα πρόκλησης νεφρικής δυσλειτουργίας, η οποία ήταν συνάμα αναστρέψιμη. Όμως, η καθιέρωση υψηλότερων trough συγκεντρώσεων και τα χρονικά παρατεταμένα σχήματα αγωγής – η αυξημένη έκθεση (exposure) με άλλα λόγια στη βανκομυκίνη – φαίνεται ότι σχετίζονται με μεγαλύτερη πιθανότητα νεφροτοξικότητας.

Στην περίπτωση της ασθενούς μας, δεν κατέστη εφικτό να μάθουμε αν έγινε έλεγχος της trough συγκέντρωσης μετά την έναρξη της αντιβιοτικής αγωγής. Το πιθανότερο είναι πώς δεν έγινε, διαφορετικά υποθέτουμε πως θα είχε τροποποιηθεί και το δοσολογικό σχήμα. Επομένως, λόγω των πολλών ημερών αγωγής, της υψηλής δόσης και των συννοσηροτήτων, η βανκομυκίνη πιθανώς να συνετέλεσε στην επιβάρυνση της νεφρικής λειτουργίας.

ΠΗΓΕΣ

1. Jayne Agnew (2014), PMY7022, Clinical Laboratory Tests,  Queen’s University Belfast MSc in Clinical Pharmacy course.

2. Soraya Dhillon, Andrzej Kostrzewski (2006) Clinical Pharmacokinetics, London, Pharmaceutical Press.

3. S. J. van Hal, D. L. Paterson and T. P. Lodise, Systematic Review and Meta-Analysis of Vancomycin-Induced Nephrotoxicity Associated with Dosing Schedules That Maintain Troughs between 15 and 20 Milligrams per Liter, Antimicrob Agents Chemother. 2013 Feb; 57(2): 734–744

4. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S., Mohammadpour A., Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review, Eur J Clin Pharmacol. 2012 Sep;68(9).